PD-1 suppresses the maintenance of cell couples between cytotoxic T cells and tumor target cells within the tumor
PD-1 suppresses the maintenance of cell couples between cytotoxic T cells and tumor target cells within the tumor
复制标题
PD-1 抑制肿瘤内细胞毒性 T 细胞和肿瘤靶细胞之间细胞配对的维持
DOI：
10.1101/443788
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ambler R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ambler R
CD 8 +T细胞对肿瘤细胞的杀伤受到肿瘤微环境的抑制，抑制性受体（包括程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1））的表达增加与肿瘤介导的T细胞抑制相关。为了发现由肿瘤暴露和相关PD-1信号传导触发的细胞缺陷，我们建立了一种离体成像方法来研究抗原特异性活化效应CD 8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与靶肿瘤细胞相互作用后的反应。尽管TIL-肿瘤细胞偶联容易形成，但偶联稳定性在几分钟内恶化。这与受损的F-肌动蛋白从细胞界面的中心清除、减少的Ca 2+信号传导、增加的TIL运动和受损的肿瘤细胞杀伤有关。体外CD 8 +T淋巴细胞与肿瘤细胞球体的相互作用诱导了相似的表型，支持T细胞-肿瘤细胞直接接触的关键作用。PD-1在肿瘤内的参与减少，但不是急性离体阻断，部分恢复了细胞偶联的维持和杀伤。因此，PD-1通过诱导亚细胞组织受损的状态而有助于抑制TIL功能。
The killing of tumor cells by CD8+T cells is suppressed by the tumor microenvironment, and increased expression of inhibitory receptors, including programmed cell death protein-1 (PD-1), is associated with tumor-mediated suppression of T cells. To find cellular defects triggered by tumor exposure and associated PD-1 signaling, we established an ex vivo imaging approach to investigate the response of antigen-specific, activated effector CD8+tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) after interaction with target tumor cells. Although TIL–tumor cell couples readily formed, couple stability deteriorated within minutes. This was associated with impaired F-actin clearing from the center of the cellular interface, reduced Ca2+signaling, increased TIL locomotion, and impaired tumor cell killing. The interaction of CD8+T lymphocytes with tumor cell spheroids in vitro induced a similar phenotype, supporting a critical role of direct T cell–tumor cell contact. Diminished engagement of PD-1 within the tumor, but not acute ex vivo blockade, partially restored cell couple maintenance and killing. PD-1 thus contributes to the suppression of TIL function by inducing a state of impaired subcellular organization.
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J. Bear
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D. Palmer;G. Guittard;Zulmarie Franco;Joseph G Crompton;R. Eil;Shashank J. Patel;Yun Ji;N. van Panhuys;C. Klebanoff;M. Sukumar;D. Clever;A. Chichura;R. Roychoudhuri;R. Varma;E. Wang;L. Gattinoni;F. Marincola;L. Balagopalan;L. Samelson;N. Restifo
通讯作者：
D. Palmer;G. Guittard;Zulmarie Franco;Joseph G Crompton;R. Eil;Shashank J. Patel;Yun Ji;N. van Panhuys;C. Klebanoff;M. Sukumar;D. Clever;A. Chichura;R. Roychoudhuri;R. Varma;E. Wang;L. Gattinoni;F. Marincola;L. Balagopalan;L. Samelson;N. Restifo
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