Activation of the PIK3CA/AKT pathway suppresses senescence induced by an activated RAS oncogene to promote tumorigenesis.
Activation of the PIK3CA/AKT pathway suppresses senescence induced by an activated RAS oncogene to promote tumorigenesis.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.02.020
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发表时间：
2011-04-08
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Adams PD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kennedy AL;Morton JP;Manoharan I;Nelson DM;Jamieson NB;Pawlikowski JS;McBryan T;Doyle B;McKay C;Oien KA;Enders GH;Zhang R;Sansom OJ;Adams PD
在同一人类肿瘤中发现了RAS以及PTEN/PIK3CA/AKT信号模块的突变。PIK3CA和AKT是RAS的下游效应因子，同一通路中两个基因发生突变所带来的选择性优势尚不清楚。基于一项比较分子分析，我们表明活化的PIK3CA/AKT诱导衰老的能力比活化的RAS弱。此外，RAS和PIK3CA/AKT的同时活化会削弱RAS诱导的衰老。在体内，活化的PIK3CA/AKT绕过RAS诱导的衰老与肿瘤发生加速相关。因此，并非所有癌基因诱导衰老的能力都相同，而且矛盾的是，诱导衰老能力弱的（PIK3CA/AKT）可能会强于诱导衰老能力强的（RAS）。对于肿瘤生长而言，RAS和PTEN/PIK3CA/AKT同时突变的一个选择性优势是抑制RAS诱导的衰老。有证据表明，这种新的认识可用于合理开发和靶向应用促衰老癌症疗法。
Mutations in both RAS and the PTEN/PIK3CA/AKT signaling module are found in the same human tumors. PIK3CA and AKT are downstream effectors of RAS, and the selective advantage conferred by mutation of two genes in the same pathway is unclear. Based on a comparative molecular analysis, we show that activated PIK3CA/AKT is a weaker inducer of senescence than is activated RAS. Moreover, concurrent activation of RAS and PIK3CA/AKT impairs RAS-induced senescence. In vivo, bypass of RAS-induced senescence by activated PIK3CA/AKT correlates with accelerated tumorigenesis. Thus, not all oncogenes are equally potent inducers of senescence and, paradoxically, a weak inducer of senescence (PIK3CA/AKT) can be dominant over a strong inducer of senescence (RAS). For tumor growth, one selective advantage of concurrent mutation of RAS and PTEN/PIK3CA/AKT is suppression of RAS-induced senescence. Evidence is presented that this new understanding can be exploited in rational development and targeted application of pro-senescence cancer therapies.
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影响因子：
11.1
作者：
He C;Klionsky DJ
通讯作者：
Klionsky DJ
DOI：
10.1073/pnas.92.20.9363
发表时间：
1995-09-26
影响因子：
11.1
作者：
DIMRI, GP;LEE, XH;CAMPISI, J
通讯作者：
CAMPISI, J
影响因子：
64.5
作者：
Kuilman, Thomas;Michaloglou, Chrysiis;Peeper, Daniel S.
通讯作者：
Peeper, Daniel S.
影响因子：
5.3
作者：
Banumathy, Gowrishankar;Somaiah, Neeta;Adams, Peter D.
通讯作者：
Adams, Peter D.
影响因子：
8
作者：
Asano, T;Yao, YX;Reddy, SAG
通讯作者：
Reddy, SAG