Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474.
Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474.
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DOI：
10.1126/science.aaf7497
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发表时间：
2017-06-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
van der Stelt M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
van Esbroeck ACM;Janssen APA;Cognetta AB 3rd;Ogasawara D;Shpak G;van der Kroeg M;Kantae V;Baggelaar MP;de Vrij FMS;Deng H;Allarà M;Fezza F;Lin Z;van der Wel T;Soethoudt M;Mock ED;den Dulk H;Baak IL;Florea BI;Hendriks G;De Petrocellis L;Overkleeft HS;Hankemeier T;De Zeeuw CI;Di Marzo V;Maccarrone M;Cravatt BF;Kushner SA;van der Stelt M
最近的一项脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂BIA 10-2474的1期试验导致一名志愿者死亡，并在另外四名志愿者中产生了轻度至重度的神经系统症状。尽管临床神经毒性的原因尚不清楚，但鉴于其他测试的FAAH抑制剂的临床安全性特征，推测BIA 10-2474的脱靶活性可能起了作用。在这里，我们使用基于活性的蛋白质组学方法来确定BIA 10-2474在人类细胞和组织中的蛋白质相互作用景观。该分析显示，该药物抑制几种不被PF 04457845靶向的脂肪酶，PF 04457845是一种高度选择性和临床测试的FAAH抑制剂。BIA 10-2474，而不是PF 04457845，在人类皮层神经元中产生脂质网络的实质性改变，表明混杂脂肪酶抑制剂有可能导致神经系统中的代谢失调。
A recent phase 1 trial of the fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor BIA 10-2474 led to the death of one volunteer and produced mild-to-severe neurological symptoms in four others. Although the cause of the clinical neurotoxicity is unknown, it has been postulated, given the clinical safety profile of other tested FAAH inhibitors, that off-target activities of BIA 10-2474 may have played a role. Here, we use activity-based proteomic methods to determine the protein interaction landscape of BIA 10-2474 in human cells and tissues. This analysis revealed that the drug inhibits several lipases that are not targeted by PF04457845, a highly selective and clinically tested FAAH inhibitor. BIA 10-2474, but not PF04457845, produced substantial alterations in lipid networks in human cortical neurons, suggesting that promiscuous lipase inhibitors have the potential to cause metabolic dysregulation in the nervous system.
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DOI：
10.1124/jpet.111.180257
发表时间：
2011-07-01
影响因子：
3.5
作者：
Ahn, Kay;Smith, Sarah E.;Cravatt, Benjamin F.
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.
影响因子：
7.4
作者：
Huggins, John P.;Smart, Trevor S.;Young, Tim
通讯作者：
Young, Tim
影响因子：
3.4
作者：
Li, Gai Ling;Winter, Helen;Huggins, John P.
通讯作者：
Huggins, John P.
影响因子：
15
作者：
Baggelaar MP;Chameau PJ;Kantae V;Hummel J;Hsu KL;Janssen F;van der Wel T;Soethoudt M;Deng H;den Dulk H;Allarà M;Florea BI;Di Marzo V;Wadman WJ;Kruse CG;Overkleeft HS;Hankemeier T;Werkman TR;Cravatt BF;van der Stelt M
通讯作者：
van der Stelt M
影响因子：
5.3
作者：
Read, David J.;Li, Yong;Glynn, Paul
通讯作者：
Glynn, Paul