Cytokine-dependent and cytokine-independent roles for Mcl-1: genetic evidence for multiple mechanisms by which Mcl-1 promotes survival in primary T lymphocytes.
Cytokine-dependent and cytokine-independent roles for Mcl-1: genetic evidence for multiple mechanisms by which Mcl-1 promotes survival in primary T lymphocytes.
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DOI：
10.1038/cddis.2011.95
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发表时间：
2011-10-06
影响因子：
9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
髓系细胞白血病序列-1（Mcl-1）是T淋巴细胞中一种重要的抗凋亡因子。然而，尽管有许多促凋亡蛋白与Mcl-1结合，但Mcl-1在不同条件下调节原代T细胞存活的特异性相互作用尚未完全研究。此外，不同的营养细胞因子如何调节Mcl-1的特定作用尚不清楚。在这里，我们使用遗传小鼠模型来剖析Mcl-1在初级T淋巴细胞中的作用。使用可诱导的Mcl-1-floxed雌激素受体-Cre融合蛋白（Mcl-1f/fERCre）缺失系统与其他B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族成员的遗传修饰相结合，我们表明，在IL-7存在下，促凋亡Bcl-2同源拮抗剂/杀伤剂（巴克）的缺失挽救了Mcl-1缺陷型T细胞的存活。在没有IL-7的情况下，Mcl-1缺陷型细胞的存活不能通过巴克的丧失来挽救，但通过Bcl-2的过表达或Bcl-2相互作用的细胞死亡介质（Bim）的丧失来部分挽救。因此，Mcl-1和Bcl-2具有共同的作用，即抑制Bim，在细胞因子撤出期间促进T细胞存活。最后，我们表明，其他常见的γ-链（γc）细胞因子差异调节Mcl-1的作用。IL-15在记忆T细胞和幼稚CD 8+细胞中具有与IL-7相似的作用，但在幼稚CD 4+细胞中则不然。然而，IL-4维持Mcl-1和Bcl-2，但也上调Bim和Bcl-2相关的X蛋白（Bax），从而改变细胞对Mcl-1的依赖性。
Myeloid cell leukemia sequence-1 (Mcl-1) is a critical anti-apoptotic factor in T lymphocytes. However, in spite of the many pro-apoptotic proteins with proposed binding to Mcl-1, the specific interactions by which Mcl-1 regulates primary T-cell survival under different conditions have not been fully explored. Further, how different trophic cytokines modulate the specific role(s) of Mcl-1 is unknown. Here, we use genetic mouse models to dissect the roles of Mcl-1 in primary T lymphocytes. Using the inducible Mcl-1-floxed estrogen receptor-Cre fusion protein (Mcl-1f/fERCre) deletion system in combination with genetic modification of other B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family members, we show that loss of pro-apoptotic Bcl-2 homologous antagonist/killer (Bak) rescues the survival of Mcl-1-deficient T cells in the presence of IL-7. Without IL-7, the survival of Mcl-1-deficient cells cannot be rescued by loss of Bak, but is partially rescued by overexpression of Bcl-2 or loss of Bcl-2-interacting mediator of cell death (Bim). Thus, Mcl-1 and Bcl-2 have a shared role, the inhibition of Bim, in promoting T-cell survival during cytokine withdrawal. Finally, we show that other common gamma-chain (γc) cytokines differentially modulate the roles of Mcl-1. IL-15 has effects similar to those of IL-7 in memory T cells and naïve CD8+ cells, but not naïve CD4+ cells. However, IL-4 maintains Mcl-1 and Bcl-2 but also upregulates Bim and Bcl-2-associated X protein (Bax), thus altering the cell's dependence on Mcl-1.
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DOI：
10.1038/nri2580
发表时间：
2009-07
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
32.4
作者：
Khaled, AR;Li, WQ;Durum, SK
通讯作者：
Durum, SK
影响因子：
16
作者：
Cheng, EHYA;Wei, MC;Korsmeyer, SJ
通讯作者：
Korsmeyer, SJ
影响因子：
64.5
作者：
Akashi, K;Kondo, M;Weissman, IL
通讯作者：
Weissman, IL
影响因子：
56.9
作者：
Bouillet, P;Metcalf, D;Strasser, A
通讯作者：
Strasser, A