Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase.
Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase.
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羟基脲通过一氧化氮依赖性激活可溶性鸟苷酸环化酶来诱导胎儿血红蛋白。
DOI：
10.1172/jci16672
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发表时间：
2003
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schechter,AlanN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cokic,VladanP;Smith,ReginaldD;Beleslin-Cokic,BojanaB;Njoroge,JoyceM;Miller,JefferyL;Gladwin,MarkT;Schechter,AlanN
羟基脲治疗镰状细胞病可增加胎儿血红蛋白，从而降低S聚合血红蛋白和临床并发症。尽管它用于治疗骨髓增生性疾病已有30多年的历史，但其作用机制仍不清楚。最近的研究表明，羟基尿素在体内会产生一氧化氮(NO)自由基，因此我们假设，NO供体的性质可能决定了血红蛋白的表型。我们用NO供体S亚硝基半胱氨酸(CysNO)处理K562红白血病细胞和人红系祖细胞，发现γ-珠蛋白mRNA和HbF蛋白的诱导与羟基脲相似，呈剂量和时间依赖关系。羟基脲和CysNO均可增加cGMP水平，鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ、NS2028和LY83,538可抑制羟基脲和CysNO诱导的γ-珠蛋白表达。这些数据为羟基尿素诱导HBF的NO来源机制提供了强有力的证据，并提示了基于NO释放或增强剂的治疗的可能性。
Hydroxyurea treatment of patients with sickle-cell disease increases fetal hemoglobin (HbF), which reduces hemoglobin S polymerization and clinical complications. Despite its use in the treatment of myeloproliferative diseases for over 30 years, its mechanism of action remains uncertain. Recent studies have demonstrated that hydroxyurea generates the nitric oxide (NO) radical in vivo, and we therefore hypothesized that NO-donor properties might determine the hemoglobin phenotype. We treated both K562 erythroleukemic cells and human erythroid progenitor cells with S-nitrosocysteine (CysNO), an NO donor, and found similar dose- and time-dependent induction of γ-globin mRNA and HbF protein as we observed with hydroxyurea. Both hydroxyurea and CysNO increased cGMP levels, and the guanylyl cyclase inhibitors ODQ, NS 2028, and LY 83,538 abolished both the hydroxyurea- and CysNO-induced γ-globin expression. These data provide strong evidence for an NO-derived mechanism for HbF induction by hydroxyurea and suggest possibilities for therapies based on NO-releasing or -potentiating agents.
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