Computation-guided analysis of paroxetine binding to hSERT reveals functionally important structural elements and dynamics.
Computation-guided analysis of paroxetine binding to hSERT reveals functionally important structural elements and dynamics.
复制标题
帕罗西汀与HSERT结合的计算引导分析揭示了功能上重要的结构元素和动力学。
DOI：
10.1016/j.neuropharm.2018.10.040
复制
发表时间：
2019-12-15
影响因子：
4.7
通讯作者：
Shi L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abramyan AM;Slack RD;Meena S;Davis BA;Newman AH;Singh SK;Shi L
5-羟色胺转运体是药物治疗神经精神疾病和功能的主要靶点之一，它利用预先存在的Na+、Cl-、−和K+离子梯度，将5-羟色胺从突触间隙转移到突触前神经元。虽然最近的hSERT晶体结构代表了哺乳动物神经递质结构-功能分析的一个里程碑：钠转运体，但它们都来自于热稳定但缺乏运输的结构。其中两个结构与帕罗西汀复合，帕罗西汀是已知的最有效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。在这项研究中，通过进行和分析广泛的比较分子动力学模拟的结果，同时重新评估热稳定结构的运输和结合性质，我们确定了被这些突变干扰的重要功能结构元件，揭示了SERT中心初级结合位点的意想不到的动力学，并揭示了帕罗西汀结合方向的可能模糊。我们认为，有利的熵贡献在帕罗西汀对SERT的极高亲和力中起着重要作用。我们的发现为未来的机制研究和合理设计高亲和力的SERT抑制剂奠定了基础。
The serotonin transporter (SERT) is one of the primary targets for medications to treat neuropsychiatric disorders and functions by exploiting pre-existing ion gradients of Na+, Cl−, and K+ to translocate serotonin from the synaptic cleft into the presynaptic neuron. Although recent hSERT crystal structures represent a milestone for structure-function analyses of mammalian neurotransmitter:sodium symporters, they are all derived from thermostabilized but transport-deficient constructs. Two of these structures are in complex with paroxetine, the most potent selective serotonin reuptake inhibitor known. In this study, by carrying out and analyzing the results of extensive and comparative molecular dynamics simulations while also re-evaluating the transport and binding properties of the thermostabilized constructs, we identified functionally important structural elements that are perturbed by these mutations, revealed unexpected dynamics in the central primary binding site of SERT, and uncovered a conceivable ambiguity in paroxetine’s binding orientation. We propose that the favored entropy contribution plays a significant role in paroxetine’s extraordinarily high affinity for SERT. Our findings lay the foundation for future mechanistic studies and rational design of high-affinity SERT inhibitors.
登录
查看更多内容
影响因子：
13.5
作者：
Daws, Lynette C.;Gould, Georgianna G.
通讯作者：
Gould, Georgianna G.
影响因子：
4.6
作者：
Davis BA;Nagarajan A;Forrest LR;Singh SK
通讯作者：
Singh SK
DOI：
10.1073/pnas.0804659105
发表时间：
2008-07-29
影响因子：
11.1
作者：
Forrest, Lucy R.;Zhang, Yuan-Wei;Rudnick, Gary
通讯作者：
Rudnick, Gary
影响因子：
3.4
作者：
McGibbon, Robert T.;Beauchamp, Kyle A.;Pande, Vijay S.
通讯作者：
Pande, Vijay S.
影响因子：
7.3
作者：
Michino, Mayako;Boateng, Comfort A.;Shi, Lei
通讯作者：
Shi, Lei