Mathematical analysis of the limiting behaviors of a chromatin modification circuit
Mathematical analysis of the limiting behaviors of a chromatin modification circuit
复制标题
染色质修饰电路限制行为的数学分析
DOI：
10.1007/s00498-023-00343-8
复制
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Del Vecchio, Domitilla
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bruno, Simone;Williams, Ruth J.;Del Vecchio, Domitilla
在过去的十年中，组蛋白修饰和 DNA 甲基化之间的相互作用及其对 DNA 结构（即染色质状态）的影响已被确定为维持细胞身份（定义为表观遗传细胞记忆）的关键介质。在本文中，我们确定了抑制修饰之间的自催化和交叉催化产生的正反馈循环如何影响细胞身份的时间持续时间。为此，我们对最近发表的染色质修饰电路进行了随机分析，考虑了两种限制行为：抑制性组蛋白修饰的快速擦除率或 DNA 甲基化的快速擦除率。为了进行这种数学分析，我们首先证明系统的确定性模型是奇异扰动（SSP）系统，并使用 SSP 系统的模型简化方法来获得简化的一维模型。因此，我们分析评估了简化系统的稳态概率分布以及活跃和抑制染色质状态之间的平均切换时间。然后，我们添加原始反应模型的计算研究来验证和扩展分析结果。我们的结果表明，DNA 甲基化的缺失减少了系统稳态概率分布对染色质抑制状态的偏差以及该状态记忆的持续时间。在没有抑制性组蛋白修饰的情况下，我们还观察到用激活输入重新激活抑制基因所需的时间不太随机，这表明抑制性组蛋白修饰特别导致状态重新激活的高度可变的潜伏期。
In the last decade, the interactions among histone modifications and DNA methylation and their effect on the DNA structure, i.e., chromatin state, have been identified as key mediators for the maintenance of cell identity, defined as epigenetic cell memory. In this paper, we determine how the positive feedback loops generated by the auto- and cross-catalysis among repressive modifications affect the temporal duration of the cell identity. To this end, we conduct a stochastic analysis of a recently published chromatin modification circuit considering two limiting behaviors: fast erasure rate of repressive histone modifications or fast erasure rate of DNA methylation. In order to perform this mathematical analysis, we first show that the deterministic model of the system is a singular singularly perturbed (SSP) system and use a model reduction approach for SSP systems to obtain a reduced one-dimensional model. We thus analytically evaluate the reduced system’s stationary probability distribution and the mean switching time between active and repressed chromatin states. We then add a computational study of the original reaction model to validate and extend the analytical findings. Our results show that the absence of DNA methylation reduces the bias of the system’s stationary probability distribution toward the repressed chromatin state and the temporal duration of this state’s memory. In the absence of repressive histone modifications, we also observe that the time needed to reactivate a repressed gene with an activating input is less stochastic, suggesting that repressive histone modifications specifically contribute to the highly variable latency of state reactivation.
登录
查看更多内容
DOI：
10.2307/3620310
发表时间：
1989-10
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
S. Wiggins
通讯作者：
S. Wiggins
影响因子：
3.4
作者：
Kim, Jae Kyoung;Josic, Kresimir;Bennett, Matthew R.
通讯作者：
Bennett, Matthew R.
影响因子：
4.3
作者：
Simone Bruno;Ruth J. Williams;D. Vecchio
通讯作者：
Simone Bruno;Ruth J. Williams;D. Vecchio
7.奇异扰动的几何：关键案例
影响因子：
5.7
作者：
V. Sobolev
通讯作者：
V. Sobolev
表观遗传基因表达与调控
影响因子：
5.2
作者：
Suming Huang;M. Litt;C. A. Blakey
通讯作者：
C. A. Blakey