Base-pair resolution analysis of the effect of supercoiling on DNA flexibility and major groove recognition by triplex-forming oligonucleotides
Base-pair resolution analysis of the effect of supercoiling on DNA flexibility and major groove recognition by triplex-forming oligonucleotides
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碱基对分辨率分析超螺旋对 DNA 柔性和三链体形成寡核苷酸识别主沟的影响
DOI：
10.1101/863423
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Pyne A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pyne A
在细胞中，DNA 排列成高度组织和拓扑约束（超螺旋）的结构。目前尚不清楚这种超螺旋如何影响 DNA 的详细双螺旋结构，这主要是因为现有生物物理工具的空间分辨率有限。在这里，我们通过结合原子力显微镜 (AFM) 和原子分子动力学 (MD) 模拟克服了这些限制，以碱基对分辨率解析负超螺旋 DNA 微环的结构。我们观察到，负超螺旋应力通过引入影响整体小环结构和灵活性的扭结和缺陷，从而引起典型 B 型 DNA 结构的局部变化。我们探究这些局部和整体构象变化如何通过三链体形成寡核苷酸与 DNA 小环的结合来影响 DNA 相互作用。我们表明，三链体形成的能量是由静电和键合相互作用之间的微妙平衡控制的。我们的结果提供了关于 DNA 超螺旋如何影响分子识别的机制见解，这可能对 DNA 与其他分子物种的相互作用产生更广泛的影响。
In the cell, DNA is arranged into highly-organised and topologically-constrained (supercoiled) structures. It remains unclear how this supercoiling affects the detailed double-helical structure of DNA, largely because of limitations in spatial resolution of the available biophysical tools. Here, we overcome these limitations, by a combination of atomic force microscopy (AFM) and atomistic molecular dynamics (MD) simulations, to resolve structures of negatively-supercoiled DNA minicircles at base-pair resolution. We observe that negative superhelical stress induces local variation in the canonical B-form DNA structure by introducing kinks and defects that affect global minicircle structure and flexibility. We probe how these local and global conformational changes affect DNA interactions through the binding of triplex-forming oligonucleotides to DNA minicircles. We show that the energetics of triplex formation is governed by a delicate balance between electrostatics and bonding interactions. Our results provide mechanistic insight into how DNA supercoiling can affect molecular recognition, that may have broader implications for DNA interactions with other molecular species.
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