The primary folding defect and rescue of ΔF508 CFTR emerge during translation of the mutant domain.
The primary folding defect and rescue of ΔF508 CFTR emerge during translation of the mutant domain.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0015458
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发表时间：
2010-11-30
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Braakman I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hoelen H;Kleizen B;Schmidt A;Richardson J;Charitou P;Thomas PJ;Braakman I
在绝大多数囊性纤维化（CF）患者中，CFTR中残基F508的缺失是疾病的原因。F508位于第一个核苷酸结合结构域（NBD 1）中，其缺失导致CFTR错误折叠和降解。我们在这里表明，主要的折叠缺陷出现在合成过程中，只要NBD1被翻译。在NBD 1中引入I539T或G550E抑制突变部分地将ΔF508 CFTR拯救到细胞表面，但仅I539T修复ΔF508 NBD 1。我们证明了NBD 1从细胞中表达的全长ΔF508 CFTR到分离的纯化结构域的折叠和稳定性的拯救。I539T对CFTR中ΔF508 NBD1错误折叠的共翻译拯救主张该结构域是囊性纤维化最重要的药物靶点。
In the vast majority of cystic fibrosis (CF) patients, deletion of residue F508 from CFTR is the cause of disease. F508 resides in the first nucleotide binding domain (NBD1) and its absence leads to CFTR misfolding and degradation. We show here that the primary folding defect arises during synthesis, as soon as NBD1 is translated. Introduction of either the I539T or G550E suppressor mutation in NBD1 partially rescues ΔF508 CFTR to the cell surface, but only I539T repaired ΔF508 NBD1. We demonstrated rescue of folding and stability of NBD1 from full-length ΔF508 CFTR expressed in cells to isolated purified domain. The co-translational rescue of ΔF508 NBD1 misfolding in CFTR by I539T advocates this domain as the most important drug target for cystic fibrosis.
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