Discovery of INCB3284, a Potent, Selective, and Orally Bioavailablle hCCR2 Antagonist
Discovery of INCB3284, a Potent, Selective, and Orally Bioavailablle hCCR2 Antagonist
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DOI：
10.1021/ml200030q
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发表时间：
2011-06-01
影响因子：
4.2
通讯作者：
Metcalf, Brian
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xue, Chu-Biao;Feng, Hao;Metcalf, Brian
我们报告了 13 (INCB3284) 被鉴定为有效的人类 CCR2 (hCCR2) 拮抗剂。 INCB3284 拮抗单核细胞趋化蛋白-1 与 hCCR2 结合的 IC50 为 3.7 nM，拮抗趋化活性的 IC50 为 4.7 nM，抑制 hERG 钾电流的 IC50 为 84 μM，蛋白质结合的游离分数为 58%，比其他趋化因子受体和 G 蛋白偶联具有高选择性受体，以及啮齿动物和灵长类动物可接受的口服生物利用度。在人体临床试验中，INCB3284 表现出适合每日一次给药的药代动力学特征（T-1/2 = 15 小时）。
We report the identification of 13 (INCB3284) as a potent human CCR2 (hCCR2) antagonist. INCB3284 exhibited an IC50 of 3.7 nM in antagonism of monocyte chemoattractant protein-1 binding to hCCR2, an IC50 of 4.7 nM in antagonism of chemotaxis activity, an IC50 of 84 mu M in inhibition of the hERG potassium current, a free fraction of 58% in protein binding, high selectivity over other chemokine receptors and G-protein-coupled receptors, and acceptable oral bioavailability in rodents and primates. In human clinical trials, INCB3284 exhibited a pharmacokinetic profile suitable for once-a-day dosing (T-1/2 = 15 h).