Inhibition of redox/Fyn/c-Cbl pathway function by Cdc42 controls tumour initiation capacity and tamoxifen sensitivity in basal-like breast cancer cells.
Inhibition of redox/Fyn/c-Cbl pathway function by Cdc42 controls tumour initiation capacity and tamoxifen sensitivity in basal-like breast cancer cells.
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DOI：
10.1002/emmm.201202140
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发表时间：
2013-05
影响因子：
11.1
通讯作者：
Noble, Mark
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Hsing-Yu;Yang, Yin M.;Stevens, Brett M.;Noble, Mark
我们发现基底样乳腺癌（BLBC）细胞使用Cdc 42来抑制氧化还原/Fyn/c-Cbl（RFC）途径的功能，该途径通常用于将氧化状态的小幅增加转化为c-Cbl靶蛋白的增强降解。通过遗传或药理学Cdc 42抑制恢复RFC途径功能，使得能够利用低μM他莫昔芬（TMX）浓度的促氧化作用-多种肿瘤类型试验中使用的浓度-在体外抑制BLBC细胞的分裂并诱导死亡，并通过雌激素受体-α-非依赖性机制在体内赋予TMX敏感性。Cdc 42敲低也抑制体外乳腺球和体内肿瘤的产生，证明了该途径在肿瘤起始细胞（TIC）功能中的额外重要性。这些发现提供了一种在癌细胞中被颠覆的新的调节途径，一种攻击BLBC的TIC和非TIC方面的新方法，一种在体外和体内赋予对低µM TMX敏感性的先导分子（ML 141），并且似乎在增强对已建立的治疗剂的非典型作用模式的敏感性方面也是新颖的。
We found that basal-like breast cancer (BLBC) cells use Cdc42 to inhibit function of the redox/Fyn/c-Cbl (RFC) pathway, which normally functions to convert small increases in oxidative status into enhanced degradation of c-Cbl target proteins. Restoration of RFC pathway function by genetic or pharmacological Cdc42 inhibition enabled harnessing of pro-oxidant effects of low µM tamoxifen (TMX) concentrations – concentrations utilized in trials on multiple tumour types – to suppress division and induce death of BLBC cells in vitro and to confer TMX sensitivity in vivo through oestrogen receptor-α-independent mechanisms. Cdc42 knockdown also inhibited generation of mammospheres in vitro and tumours in vivo, demonstrating the additional importance of this pathway in tumour initiating cell (TIC) function. These findings provide a new regulatory pathway that is subverted in cancer cells, a novel means of attacking TIC and non-TIC aspects of BLBCs, a lead molecule (ML141) that confers sensitivity to low µM TMX in vitro and in vivo and also appear to be novel in enhancing sensitivity to a non-canonical mode of action of an established therapeutic agent.
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