Design of chemically stable, potent, and efficacious MDM2 inhibitors that exploit the retro-mannich ring-opening-cyclization reaction mechanism in spiro-oxindoles.
Design of chemically stable, potent, and efficacious MDM2 inhibitors that exploit the retro-mannich ring-opening-cyclization reaction mechanism in spiro-oxindoles.
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DOI：
10.1021/jm501541j
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发表时间：
2014-12-26
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aguilar A;Sun W;Liu L;Lu J;McEachern D;Bernard D;Deschamps JR;Wang S
MDM 2-p53蛋白-蛋白相互作用的抑制作为一种新的抗癌治疗策略正在被积极追求，并且螺-羟吲哚已经被设计为这种相互作用的一类强效且有效的小分子抑制剂（MDM 2抑制剂）。我们以前的研究表明，我们的一些第一代螺羟吲哚进行可逆的开环环化反应，从一个单一的化合物在质子溶液中，结果在四个非对映异构体的平衡混合物。利用开环-环化反应机理，我们设计并合成了一系列具有对称吡咯烷C2取代的第二代螺羟吲哚类化合物。这些化合物经历快速和不可逆的转化为单一的、稳定的非对映异构体。我们的研究已经产生了化合物31（MI-1061），其以Ki = 0.16 nM结合MDM 2，显示出优异的化学稳定性，并在小鼠的SJSA-1异种移植肿瘤模型中实现肿瘤消退。
Inhibition of the MDM2–p53 protein–protein interaction is being actively pursued as a new anticancer therapeutic strategy, and spiro-oxindoles have been designed as a class of potent and efficacious small-molecule inhibitors of this interaction (MDM2 inhibitors). Our previous study showed that some of our first-generation spiro-oxindoles undergo a reversible ring-opening-cyclization reaction that, from a single compound in protic solution, results in an equilibrium mixture of four diastereoisomers. By exploiting the ring-opening-cyclization reaction mechanism, we have designed and synthesized a series of second-generation spiro-oxindoles with symmetrical pyrrolidine C2 substitution. These compounds undergo a rapid and irreversible conversion to a single, stable diastereoisomer. Our study has yielded compound 31 (MI-1061), which binds to MDM2 with Ki = 0.16 nM, shows excellent chemical stability, and achieves tumor regression in the SJSA-1 xenograft tumor model in mice.
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DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-07-5136
发表时间：
2008-09-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Shangary S;Wang S
通讯作者：
Wang S
影响因子：
2.9
作者：
Zhang, RM;Mayhood, T;Windsor, W
通讯作者：
Windsor, W
影响因子：
7.3
作者：
García-Echeverría, C;Chène, P;Furet, P
通讯作者：
Furet, P
影响因子：
56.9
作者：
Vassilev, LT;Vu, BT;Liu, EA
通讯作者：
Liu, EA
影响因子：
64.8
作者：
OLINER, JD;KINZLER, KW;VOGELSTEIN, B
通讯作者：
VOGELSTEIN, B