Cyclohexyl ketone inhibitors of Pin1 dock in a trans-diaxial cyclohexane conformation.
Cyclohexyl ketone inhibitors of Pin1 dock in a trans-diaxial cyclohexane conformation.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0044226
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Etzkorn FA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu GG;Slebodnick C;Etzkorn FA
Pin1（细胞周期调节肽酰脯氨酰异构酶 (PPIase)）的环己基酮底物类似物抑制剂（Ac-pSer-Ψ[C = OCH]-Pip-色胺）被设计和合成为 Pin1 活性位点 Cys113 亲核体的潜在亲电子受体，以测试所提出的亲核加成异构化机制。因为它们是弱抑制剂，所以所有三种立体异构体的模型都对接到 Pin1 的活性位点。每种异构体始终最小化为反式二轴环己烷构象。由此，我们假设 Pin1 将底物拉伸成反式吡咯烷构象，以降低异构化障碍。我们的 Pin1 还原酰胺抑制剂在晶体结构中采用了类似的反式吡咯烷构象。 1 的分子模型模拟了 l-Ser-l-Pro 立体化学，在 Pin1 活性位点显示 Cys113-S 与酮碳之间的距离为 4.4 Å，角度为 31°。计算模型表明 Pin1 PPIase 的机制不太可能通过亲核加成进行。
Cyclohexyl ketone substrate analogue inhibitors (Ac–pSer-Ψ[C = OCH]-Pip–tryptamine) of Pin1, the cell cycle regulatory peptidyl-prolyl isomerase (PPIase), were designed and synthesized as potential electrophilic acceptors for the Pin1 active site Cys113 nucleophile to test a proposed nucleophilic addition-isomerization mechanism. Because they were weak inhibitors, models of all three stereoisomers were docked into the active site of Pin1. Each isomer consistently minimized to a trans-diaxial cyclohexane conformation. From this, we hypothesize that Pin1 stretches substrates into a trans-pyrrolidine conformation to lower the barrier to isomerization. Our reduced amide inhibitor of Pin1 adopted a similar trans-pyrrolidine conformation in the crystal structure. The molecular model of 1, which mimics the l-Ser-l-Pro stereochemistry, in the Pin1 active site showed a distance of 4.4 Å, and an angle of 31° between Cys113-S and the ketone carbon. The computational models suggest that the mechanism of Pin1 PPIase is not likely to proceed through nucleophilic addition.
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