Semirational bioengineering of AAV vectors with increased potency and specificity for systemic gene therapy of muscle disorders.
Semirational bioengineering of AAV vectors with increased potency and specificity for systemic gene therapy of muscle disorders.
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DOI：
10.1126/sciadv.abn4704
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发表时间：
2022-09-23
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
用于治疗基因传递的病毒载体生物工程是减少剂量、促进制造、提高疗效和患者安全的关键策略。在这里，我们通过半理性的组合方法设计了肌源性腺相关病毒 (AAV) 载体，该方法融合了 AAV 衣壳和肽库筛选。我们首先鉴定出改组的 AAV 在小鼠骨骼肌、膈肌和心脏中具有更高的特异性，同时肝脏脱靶。接下来，我们通过在衣壳表面展示促肌肽来增强肌肉特异性。在 X 连锁肌管肌病小鼠模型中，最好的载体 AAVMYO2 和 AAVMYO3 可以延长生存期、纠正生长、恢复力量并改善肌纤维尺寸和中心核。在杜氏肌营养不良症小鼠模型中，我们的先导衣壳诱导了微肌营养不良蛋白的强烈表达并改善了肌肉功能。我们的管道与互补的 AAV 基因组生物工程策略兼容，正如此处使用两个启动子所证明的那样，并且可以使肌肉基因治疗之外的许多临床应用受益。据报道，工程化的 AAV 载体在肌肉中具有高特异性和效力，其价值在两种疾病模型中得到了说明。
Bioengineering of viral vectors for therapeutic gene delivery is a pivotal strategy to reduce doses, facilitate manufacturing, and improve efficacy and patient safety. Here, we engineered myotropic adeno-associated viral (AAV) vectors via a semirational, combinatorial approach that merges AAV capsid and peptide library screens. We first identified shuffled AAVs with increased specificity in the murine skeletal muscle, diaphragm, and heart, concurrent with liver detargeting. Next, we boosted muscle specificity by displaying a myotropic peptide on the capsid surface. In a mouse model of X-linked myotubular myopathy, the best vectors—AAVMYO2 and AAVMYO3—prolonged survival, corrected growth, restored strength, and ameliorated muscle fiber size and centronucleation. In a mouse model of Duchenne muscular dystrophy, our lead capsid induced robust microdystrophin expression and improved muscle function. Our pipeline is compatible with complementary AAV genome bioengineering strategies, as demonstrated here with two promoters, and could benefit many clinical applications beyond muscle gene therapy. Engineered AAV vectors with high specificity and potency in muscle are reported whose value is illustrated in two disease models.
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影响因子：
16.6
作者：
Adachi, Kei;Enoki, Tatsuji;Nakai, Hiroyuki
通讯作者：
Nakai, Hiroyuki
DOI：
10.1002/advs.202104979
发表时间：
2022-05
期刊：
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
16.2
作者：
Chen, Xinhong;Kumar, Sripriya Ravindra;Adams, Cameron D.;Yang, Daping;Wang, Tongtong;Wolfe, Damien A.;Arokiaraj, Cynthia M.;Ngo, Victoria;Campos, Lillian J.;Griffiths, Jessica A.;Ichiki, Takako;Mazmanian, Sarkis K.;Osborne, Peregrine B.;Keast, Janet R.;Miller, Cory T.;Fox, Andrew S.;Chiu, Isaac M.;Gradinaru, Viviana
通讯作者：
Gradinaru, Viviana
DOI：
10.1016/j.omtm.2018.12.011
发表时间：
2019-03-15
影响因子：
4.7
作者：
Collaud, Fanny;Bortolussi, Giulia;Mingozzi, Federico
通讯作者：
Mingozzi, Federico
影响因子：
5.4
作者：
Havlik, L. Patrick;Simon, Katherine E.;Asokan, Aravind
通讯作者：
Asokan, Aravind