A small molecule inhibitor of inducible heat shock protein 70.
A small molecule inhibitor of inducible heat shock protein 70.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.09.023
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发表时间：
2009-10-09
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
George, Donna L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Leu, J. I-Ju;Pimkina, Julia;Frank, Amanda;Murphy, Maureen E.;George, Donna L.
热休克蛋白70是一种多功能的、应激诱导的分子伴侣，在帮助蛋白质折叠和维持蛋白质稳态方面具有重要作用。HSP 70表达在许多癌症中升高，有助于肿瘤细胞存活和对治疗的抵抗。我们已经确定了一种称为2-苯基乙炔磺酰胺（PES）的小分子选择性地与HSP 70相互作用，并导致HSP 70与其几种辅助分子伴侣和底物蛋白之间的结合被破坏。用PES处理培养的肿瘤细胞促进与蛋白质聚集、受损的自噬和溶酶体功能抑制相关的细胞死亡。此外，这种小分子能够抑制肿瘤的发展，并提高Myc诱导的淋巴瘤形成的小鼠模型中的存活率。这些数据表明，PES破坏了HSP 70在多个细胞信号传导途径中的作用，为更好地了解这种分子伴侣的多种功能提供了机会，并有助于开发新的癌症疗法。
The multifunctional, stress-inducible, molecular chaperone HSP70 has important roles in aiding protein folding and maintaining protein homeostasis. HSP70 expression is elevated in many cancers, contributing to tumor cell survival and resistance to therapy. We have determined that a small molecule called 2-Phenylethynesulfonamide (PES) interacts selectively with HSP70, and leads to a disruption of the association between HSP70 and several of its co-chaperones and substrate proteins. Treatment of cultured tumor cells with PES promotes cell death that is associated with protein aggregation, impaired autophagy, and inhibition of lysosomal function. Moreover, this small molecule is able to suppress tumor development and enhance survival in a mouse model of Myc-induced lymphomagenesis. The data demonstrate that PES disrupts actions of HSP70 in multiple cell signaling pathways offering an opportunity to better understand the diverse functions of this molecular chaperone, and also to aid in the development of new cancer therapies.
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