Knockdown or inhibition of aldo-keto reductase 1B10 inhibits pancreatic carcinoma growth via modulating Kras-E-cadherin pathway.
Knockdown or inhibition of aldo-keto reductase 1B10 inhibits pancreatic carcinoma growth via modulating Kras-E-cadherin pathway.
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DOI：
10.1016/j.canlet.2014.09.031
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发表时间：
2014-12-28
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Yang, Guang-Yu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Wanying;Li, Haonan;Yang, Yihe;Liao, Jie;Yang, Guang-Yu
醛酮还原酶 1B10 (AKR1B10) 具有相对特异的脂质底物，包括羰基、视黄醛和法呢醛/香叶基香叶醛。这些脂质底物的代谢对于致癌作用似乎至关重要，特别是对于参与蛋白质异戊二烯化的法呢醛/香叶基香叶醛。突变体 Kras 是胰腺癌中最常见的活性癌基因，其激活需要蛋白质异戊二烯化。为了直接确定 AKR1B10 在胰腺癌发生中的作用，我们使用 shRNA 方法敲低 CD18 人胰腺癌细胞中的 AKR1B10。沉默 AKR1B10 会显着抑制锚依赖性生长（击倒细胞与载体对照细胞：67 ± 9.5 菌落/HPF 对比 170 ± 3.7 菌落/HPF，P < 0.01）、侵袭指数（0.27 对比 1.00，p<0.05）和细胞迁移（16 小时时 9.2 ± 1.2% 对比14.0 ± 1.8%，24 小时时 21.0 ± 1.1% 对比 30.5 ± 3.5%，48 小时时 51.9 ± 5.7% 对比 88.9 ± 3.0%，P < 0.01）。齐墩果酸 (OA) 对 AKR1B10 的抑制显示出对细胞生长的剂量依赖性抑制，IC50 为 30μM。 Kras 下拉和蛋白质印迹分析显示活性形式 Kras 和磷酸化 C-Raf 和 Erk 显着下调，以及 E-钙粘蛋白上调。在植入 AKR1B10 敲低的 CD18 胰腺癌细胞的裸鼠（肿瘤重量：0.25 ± 0.06g vs. 0.52 ± 0.07g，P = 0.01）和 OA 治疗（肿瘤重量：0.35 ± 0.05g vs. 0.52 ± 0.07g，P = 0.01）中观察到体内肿瘤生长显着减少。 0.05）。我们的研究结果表明 AKR1B10 是一种独特的酶，通过调节 Kras-E-Cadherin 通路参与胰腺癌发生。
Aldo-keto reductase 1B10 (AKR1B10) has relatively specific lipid substrates including carbonyls, retinal and farnesal/geranylgeranial. Metabolizing these lipid substrates appears crucial to carcinogenesis, particularly for farnesal/geranylgeranial that involves in protein prenylation. Mutant Kras is a most common active oncogene in pancreatic cancer, and its activation requires protein prenylation. To directly determine the role of AKR1B10 in pancreatic carcinogenesis, we knocked down AKR1B10 in CD18 human pancreatic carcinoma cells using shRNA approach. Silencing AKR1B10 resulted in a significant inhibition of anchor-dependent growth (knockdown cells vs vector-control cells: 67 ± 9.5 colonies/HPF vs 170 ± 3.7 colonies/HPF, P < 0.01), invasion index (0.27 vs. 1.00, p<0.05), and cell migration (at 16 hours 9.2 ± 1.2% vs 14.0 ± 1.8%, at 24 hours 21.0 ± 1.1% vs 30.5 ± 3.5%, and at 48 hours 51.9 ± 5.7% vs 88.9 ± 3.0%, P < 0.01). Inhibition of AKR1B10 by oleanolic acid (OA) showed a dose-dependent inhibition of cell growth with IC50 at 30µM. Kras pull-down and Western blot analysis revealed a significant down-regulation of active form Kras and phosphorylated C-Raf, and Erk, as well as an up-regulation of E-cadherin. A significant reduction of in vivo tumor growth was observed in nude mice implanted the CD18 pancreatic carcinoma cells with AKR1B10 knockdown (tumor weight: 0.25 ± 0.06g vs. 0.52 ± 0.07g, P = 0.01), and with OA treatment (tumor weight: 0.35 ± 0.05g vs. 0.52 ± 0.07g, P = 0.05). Our findings indicate AKR1B10 is a unique enzyme involved in pancreatic carcinogenesis via modulation of Kras-E-Cadherin pathway.
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影响因子：
7.3
作者：
Woenckhaus, M.;Klein-Hitpass, L.;Dietmaier, W.
通讯作者：
Dietmaier, W.
影响因子：
9.8
作者：
Semb, H;Christofori, G
通讯作者：
Christofori, G
DOI：
10.1073/pnas.0500815102
发表时间：
2005-03-22
影响因子：
11.1
作者：
Dinkova-Kostova, AT;Liby, KT;Talalay, P
通讯作者：
Talalay, P
影响因子：
5.1
作者：
Porte，Sergio;Xavier Ruiz，F.;Farres，Jaume
通讯作者：
Farres，Jaume
影响因子：
8.8
作者：
Rachagani, S.;Senapati, S.;Chakraborty, S.;Ponnusamy, M. P.;Kumar, S.;Smith, L. M.;Jain, M.;Batra, S. K.
通讯作者：
Batra, S. K.