Distinct states of methionyl-tRNA synthetase indicate inhibitor binding by conformational selection.
Distinct states of methionyl-tRNA synthetase indicate inhibitor binding by conformational selection.
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DOI：
10.1016/j.str.2012.07.011
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发表时间：
2012-10-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hol WG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koh CY;Kim JE;Shibata S;Ranade RM;Yu M;Liu J;Gillespie JR;Buckner FS;Verlinde CL;Fan E;Hol WG
为了指导针对甲硫氨酰-tRNA合成酶（MetRS）治疗非洲锥虫病的新药的开发，通过浸泡实验测定了布氏锥虫MetRS与其底物甲硫氨酸及其中间产物甲硫氨酰腺苷酸的复合物的晶体结构，并通过浸泡实验测定了该酶与高亲和力氨基喹诺酮抑制剂的复合物的晶体结构。不对称单元中两种酶之一的构象发生巨大变化，使这些抑制剂能够占据扩大的蛋氨酸口袋和新的所谓辅助口袋。有趣的是，一种小的低亲和力化合物引起了相同的构象变化，去除了蛋氨酸而不占据蛋氨酸口袋，并占据了先前不存在的辅助口袋。对这些结构的分析表明，抑制剂的结合是构象选择的结果，而不是诱导拟合的结果。
To guide development of new drugs targeting methionyl-tRNA synthetase (MetRS) for treatment of human African trypanosomiasis, crystal structure determinations of Trypanosoma brucei MetRS in complex with its substrate methionine and its intermediate product methionyl-adenylate were followed by those of the enzyme in complex with high-affinity aminoquinolone inhibitors via soaking experiments. Drastic changes in conformation of one of the two enzymes in the asymmetric unit allowed these inhibitors to occupy an enlarged methionine pocket and a new so-called auxiliary pocket. Interestingly, a small low-affinity compound caused the same conformational changes, removed the methionine without occupying the methionine pocket, and occupied the previously not existing auxiliary pocket. Analysis of these structures indicates that the binding of the inhibitors is the result of conformational selection, not induced fit.
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影响因子：
13.8
作者：
Csermely, Peter;Palotai, Robin;Nussinov, Ruth
通讯作者：
Nussinov, Ruth
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
14.8
作者：
Boehr, David D.;Nussinov, Ruth;Wright, Peter E.
通讯作者：
Wright, Peter E.
影响因子：
7.3
作者：
Jarvest, RL;Berge, JM;Worby, A
通讯作者：
Worby, A
影响因子：
5.4
作者：
Ingvarsson, Henrik;Unge, Torsten
通讯作者：
Unge, Torsten