Phosphorylation of Tip60 by GSK-3 determines the induction of PUMA and apoptosis by p53.
Phosphorylation of Tip60 by GSK-3 determines the induction of PUMA and apoptosis by p53.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.03.033
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发表时间：
2011-06-10
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Maurer U
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Charvet C;Wissler M;Brauns-Schubert P;Wang SJ;Tang Y;Sigloch FC;Mellert H;Brandenburg M;Lindner SE;Breit B;Green DR;McMahon SB;Borner C;Gu W;Maurer U
通过DNA损伤激活p53导致细胞周期停滞，允许DNA修复和细胞存活，或诱导凋亡。由于这些相反的结果都是由p53稳定化介导的，因此必须存在其他机制来决定这一决定。在这里，我们表明，糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是所需的p53介导的诱导促细胞凋亡的BH 3唯一的蛋白MANIA，p53诱导的细胞凋亡的重要介质。GSK-3的抑制可防止DNA损伤诱导的细胞死亡，并促进长期细胞存活。我们证明GSK-3磷酸化p53-乙酰转移酶Tip 60的丝氨酸86。Tip 60 S86 A突变体诱导p53 K120乙酰化、组蛋白4乙酰化和PUMA表达的活性较低。我们的数据表明GSK-3介导的Tip 60 S86磷酸化提供了PI 3 K信号传导与p53诱导或抑制凋亡的选择之间的联系。
Activation of p53 by DNA damage results in either cell cycle arrest, allowing DNA repair and cell survival, or induction of apoptosis. As these opposite outcomes are both mediated by p53 stabilization, additional mechanisms to determine this decision must exist. Here we show that glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is required for the p53-mediated induction of the pro-apoptotic BH3 only-protein PUMA, an essential mediator of p53-induced apoptosis. Inhibition of GSK-3 protected from cell death induced by DNA damage and promoted increased long-term cell survival. We demonstrate that GSK-3 phosphorylates serine 86 of the p53-acetyltransferase Tip60. A Tip60S86A mutant was less active to induce p53 K120 acetylation, Histone 4 acetylation and expression of PUMA. Our data suggest that GSK-3 mediated Tip60S86-phosphorylation provides a link between PI3K signaling and the choice for or against apoptosis induction by p53.
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