Carbamazepine dose requirements during stiripentol therapy: influence of cytochrome P-450 inhibition by stiripentol.
Carbamazepine dose requirements during stiripentol therapy: influence of cytochrome P-450 inhibition by stiripentol.
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司替戊醇治疗期间卡马西平的剂量要求：司替戊醇对细胞色素 P-450 抑制的影响。
DOI：
10.1111/j.1528-1157.1991.tb05254.x
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发表时间：
1991
期刊：
影响因子：
5.6
通讯作者：
Levy,RH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kerr,BM;Martinez-Lage,JM;Viteri,C;Tor,J;Eddy,AC;Levy,RH
摘要：定量研究了施替戊醇（STP）对卡马西平（CBZ）和卡马西平- 10,11 -环氧化物（CBZE）处置的抑制作用，以建立CBZ剂量减少指南，为未来的STP临床疗效增加试验提供指导。在7例癫痫患者中，STP（1,500‐3,000 mg/天，持续2周）抑制CBZ清除率50±16% (p = 0.001)，使CBZE/ CBZ血浆比值降低45±14% （p = 0.0005）。在STP治疗开始后的7-10天内，抑制作用逐渐显现。与抑制CBZE的形成相反，STP对6名健康志愿者的CBZE清除和半衰期（t1/2）没有影响（p±0.05）。STP最有可能通过抑制细胞色素P‐450发挥抑制作用。本研究证实了这一假设，发现治疗浓度的STP (7 （μg/mL）可抑制人肝微粒体CBZ的10,11‐环氧化40-50%。根据本研究的结果，我们建议(a)在STP开始后的7-10天内逐步减少CBZ剂量，(b) 4.3 - 8.7 mg/kg/天的CBZ剂量将使治疗CBZ血浆水平维持在5-10 （μg/mL）。RÉSUMÉĽeffet抑制剂（STP）和可分解性抑制剂（CBZ）等，11 -环氧化合物（CBZE）和限制性抑制剂，但ďétablir建议减少CBZ和限制性抑制剂（CBZ）的剂量。在7例患者中，STP (1500 ~ 3000 mg/j悬垂双semines) 1例抑制CBZ清除率50±16% (p = 0.001)， 1例抑制CBZ清除率45±14% （p = 0.0005）。Ľeffet抑制剂最明显的进步是在7月15日，10日，在STP的路线上。contraiement àľinhibition de la formation de CBZE, le STP n'a pas eu ďeffet sur la clearance ou la demi - vie du CBZE chez 6 volontaies （p±0.05）。实验结果表明，STP对抗肿瘤药物的抑制作用可达到ďune抑制细胞色素P - 450的效果。Cette hypothsames a samsames a samsames a samsames a samsames a contrail parla便秘ďune抑制parle STP的浓度与samsames (7 mg/ ml) de la 10、11‐环氧化de la CBZ dans es微粒与samsames人的浓度相比，降低了40 <s:2> 50%。苏尔拉基地的结果这个练习曲,les导演proposent问:1 o) de la剂量卡马西平可能是reduite兵站苏尔里面有德7 10天时间然后协定du STP途中,等问:2 o)德卡马西平de la剂量4.3 8.7毫克/公斤par的devrait这个maintenir des taux plasmatiques德卡马西平席拉高peutiques之间5等10毫克/毫升。ZUSAMMENFASSUNGDie inhibitorische Wirkung von Stiripentol (STP) auf Carba - mazepin （CBZ）和Carbamazepin - 10,11 - Epoxyd (CBZE) wurde quantifiziert, um Richtlinien zur Carbamazepin - dose reduction f<e:1> r eine zuk<e:1> nftige klinische add - on - Wirkungsuntersuchung von Stiripentol zu erstellen。北京癫痫患者服用Stiripentol （1,500 - 3,000 mg/Tag ber 2 Wochen）导致CBZ‐清除率为50 + 16% (p = 0.001)， CBZE/CBZ‐血浆相关性为45 + 14% （p = 0.0005）。Die inhibitorische Wirkung stellte sich schrittweise <s:1> ber eine period von 7 - bis 10 Tagen nach begin der STP - Therapie in。imge‐gensatz zur Hemmung der CBZE‐Bildung hatte STP keine Wirkung (p±0.05)auf die Eliminations‐Clearance oder Hal‐bwertszeit von CBZE bei 6 gesunden Freiwilligen。STP entwick‐elt sehr wahrscheinlich seine inhibitorische Wirkung ber eine Hemmung von Zytochrom‐P‐450。疾病假说在der vorliegenden study durch den Befund bestätigt， daseine the_apeutische…
Summary:The inhibitory effect of stiripentol (STP) on disposition of carbamazepine (CBZ) and carbamazepine‐10,11‐epoxide (CBZE) was quantitated to establish CBZ dosage reduction guidelines for future clinical add‐on efficacy trials of STP. In seven epileptic patients, STP (1,500‐3,000 mg/day for 2 weeks) inhibited CBZ clearance by 50± 16% (p = 0.001) and reduced the CBZE/ CBZ plasma ratio by 45 ± 14% (p = 0.0005). The inhibitory effect was gradually manifested over a period of 7–10 days after initiation of STP therapy. In contrast to inhibition of CBZE formation, STP had no effect (p ± 0.05) on elimination clearance or half‐life (t1/2) of CBZE in six healthy volunteers. STP most likely exerts inhibitory effects through inhibition of cytochrome P‐450. This hypothesis was confirmed in the present study by the finding that a therapeutic concentration of STP (7 (μg/mL) inhibited 10,11‐epoxidation of CBZ in human liver microsomes by 40–50%. On the basis of results from this study, we propose that (a) CBZ dosage should be reduced in steps over a period of 7–10 days after initiation of STP, and (b) a CBZ dosage of 4.3 to 8.7 mg/kg/day will maintain therapeutic CBZ plasma levels of 5–10 (μg/mL.RÉSUMÉĽeffet inhibiteur du Stiripentol (STP) sur la disponibilité de la carbamazépine (CBZ) et du 10,11‐epoxide de carbamazépine (CBZE) a été quantifé dans le but ďétablir des recommanda‐tions pour la diminution des doses de CBZ dans les études cli‐niques futures ďadjonction du Stiripentol. Chez 7 patients épileptiques, le STP (1500 à 3000 mg/j pendant deux semaines) a inhibé la clearance de CBZ de 50 ± 16% (p = 0.001) et a réduit le rapport plamatique CBZE/CBZ de 45 ± 14% (p = 0.0005). Ľeffet inhibiteur s'est manifesté progressivement sur une période de 7 à 10 jours aprés mise en route du STP. Contrairement àľinhibition de la formation de CBZE, le STP n'a pas eu ďeffet sur la clearance ou la demi‐vie du CBZE chez 6 volontaires sains (p ± 0.05). Le STP exerce trés vraisemblablement ses effets inhi‐biteurs par le biais ďune inhibition du cytochrome P‐450. Cette hypothése a été confirmée dans ce travail par la constatation ďune inhibition par le STP à concentration thérapeutique (7 mg/ ml) de la 10,11‐epoxidation de la CBZ dans les microsomes hépatiques humains, de 40 à 50%. Sur la base des résultats de cette étude, les auteurs proposent que: 1o) la dose de CBZ soit réduite par étapes sur une période de 7 à 10 jours aprés mise en route du STP, et que: 2o) la dose de CBZ de 4.3 à 8.7 mg/kg par jour devrait suffire à maintenir des taux plasmatiques de CBZ théra‐peutiques, compris entre 5 et 10 mg/ml.ZUSAMMENFASSUNGDie inhibitorische Wirkung von Stiripentol (STP) auf Carba‐mazepin (CBZ) und Carbamazepin‐10,11‐Epoxyd (CBZE) wurde quantifiziert, um Richtlinien zur Carbamazepin‐Dosisreduktion für eine zukünftige klinische add‐on‐Wirkungsuntersuchung von Stiripentol zu erstellen. Bei sieben epileptischen Patienten hemmte Stiripentol (1,500‐3,000 mg/Tag über 2 Wochen) die CBZ‐Clearance um 50 + 16% (p = 0,001) und reduzierte die CBZE/CBZ‐Plasma‐Relation um 45 + 14% (p = 0.0005). Die inhibitorische Wirkung stellte sich schrittweise über eine Periode von 7 bis 10 Tagen nach Beginn der STP‐Therapie ein. Im Ge‐gensatz zur Hemmung der CBZE‐Bildung hatte STP keine Wirkung (p ± 0.05) auf die Eliminations‐Clearance oder Hal‐bwertszeit von CBZE bei 6 gesunden Freiwilligen. STP entwick‐elt sehr wahrscheinlich seine inhibitorische Wirkung über eine Hemmung von Zytochrom‐P‐450. Diese Hypothese wurde in der vorliegenden Studie durch den Befund bestätigt, daß eine ther‐apeutische …