RBL2/DREAM-mediated repression of the Aurora kinase A/B pathway determines therapy responsiveness and outcome in p53 WT NSCLC.
RBL2/DREAM-mediated repression of the Aurora kinase A/B pathway determines therapy responsiveness and outcome in p53 WT NSCLC.
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RBL 2/DREAM介导的Aurora激酶A/B通路抑制决定了p53 WT NSCLC的治疗反应性和结局
DOI：
10.1038/s41598-022-05013-4
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发表时间：
2022-01-20
影响因子：
4.6
通讯作者：
Maki CG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duan L;Perez RE;Calhoun S;Maki CG
野生型p53是一种应激反应性转录因子和有效的肿瘤抑制因子。P53激活或抑制参与细胞周期进程或凋亡的基因，以阻止细胞周期或诱导细胞死亡。p53的转录抑制是间接的，需要RB家族的抑制性成员（RB 1，RBL 1，RBL 2）和RB 1-E2 F和RBL 1/RBL 2-DREAM的抑制复合物的形成。许多极光激酶A/B（AURKA/B）途径基因以p53-DREAM依赖的方式被抑制。我们发现RBL 2的高表达和AURKA/B通路基因的低表达与p53野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后改善相关，而与p53突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者无关。在NSCLC细胞中，p53、RBL 2或DREAM组分LIN 37的敲低增加了AURKA/B途径基因表达，并降低了紫杉醇和辐射毒性。相反，AURKA/B的药理学抑制或AURKA/B途径组分的敲低增加紫杉醇和IR敏感性。结果支持了一个模型，其中p53-RBL 2-DREAM介导的AURKA/B通路的抑制有助于肿瘤抑制，改善肿瘤治疗反应，并在p53野生型NSCLC中获得更好的结果。
Wild-type p53 is a stress-responsive transcription factor and potent tumor suppressor. P53 activates or represses genes involved in cell cycle progression or apoptosis in order to arrest the cell cycle or induce cell death. Transcription repression by p53 is indirect and requires repressive members of the RB-family (RB1, RBL1, RBL2) and formation of repressor complexes of RB1-E2F and RBL1/RBL2-DREAM. Many aurora kinase A/B (AURKA/B) pathway genes are repressed in a p53-DREAM-dependent manner. We found heightened expression of RBL2 and reduced expression of AURKA/B pathway genes is associated with improved outcomes in p53 wild-type but not p53 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Knockdown of p53, RBL2, or the DREAM component LIN37 increased AURKA/B pathway gene expression and reduced paclitaxel and radiation toxicity in NSCLC cells. In contrast, pharmacologic inhibition of AURKA/B or knockdown of AURKA/B pathway components increased paclitaxel and IR sensitivity. The results support a model in which p53-RBL2-DREAM-mediated repression of the AURKA/B pathway contributes to tumor suppression, improved tumor therapy responses, and better outcomes in p53 wild-type NSCLCs.
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影响因子：
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作者：
Kettenbach AN;Schweppe DK;Faherty BK;Pechenick D;Pletnev AA;Gerber SA
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作者：
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DeCaprio JA
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Araki, K;Nakajima, Y;Ikeda, MA
通讯作者：
Ikeda, MA
DOI：
10.1016/j.jtcvs.2007.10.072
发表时间：
2008-05-01
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作者：
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通讯作者：
Klepetko, Walter