AMG 837: a novel GPR40/FFA1 agonist that enhances insulin secretion and lowers glucose levels in rodents.
AMG 837: a novel GPR40/FFA1 agonist that enhances insulin secretion and lowers glucose levels in rodents.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0027270
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发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Luo J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin DC;Zhang J;Zhuang R;Li F;Nguyen K;Chen M;Tran T;Lopez E;Lu JY;Li XN;Tang L;Tonn GR;Swaminath G;Reagan JD;Chen JL;Tian H;Lin YJ;Houze JB;Luo J
GPR40 （FFA1）激动剂已被提议作为治疗2型糖尿病的一种手段。通过对高通量筛选命中的先导优化，我们确定了一种新的GPR40激动剂AMG 837。这些研究的目的是了解AMG 837的临床前药理特性。AMG 837对GPR40的活性通过gtp - γ - s结合、肌醇磷酸积累和Ca2+通量测定进行了表征。在离体小鼠原代胰岛上观察AMG 837对胰岛素释放的影响。为了确定AMG 837在体内的抗糖尿病活性，我们在正常的Sprague-Dawley大鼠和肥胖的Zucker脂肪大鼠中使用葡萄糖耐量试验来检测AMG 837。在GPR40受体的钙通量试验中，AMG 837是一种有效的部分激动剂，在体外和体内增强葡萄糖刺激胰岛素分泌。在正常和Zucker脂肪大鼠的葡萄糖耐量试验中，急性给药AMG 837降低葡萄糖游离量，增加葡萄糖刺激胰岛素分泌。在Zucker脂肪大鼠中，每天给药AMG 837 21天后，葡萄糖偏移的改善持续存在。临床前研究表明，AMG 837是一种有效的GPR40部分激动剂，可降低餐后血糖水平。这些研究支持AMG 837治疗2型糖尿病的潜在效用。
Agonists of GPR40 (FFA1) have been proposed as a means to treat type 2 diabetes. Through lead optimization of a high throughput screening hit, we have identified a novel GPR40 agonist called AMG 837. The objective of these studies was to understand the preclinical pharmacological properties of AMG 837. The activity of AMG 837 on GPR40 was characterized through GTPγS binding, inositol phosphate accumulation and Ca2+ flux assays. Activity of AMG 837 on insulin release was assessed on isolated primary mouse islets. To determine the anti-diabetic activity of AMG 837 in vivo, we tested AMG 837 using a glucose tolerance test in normal Sprague-Dawley rats and obese Zucker fatty rats. AMG 837 was a potent partial agonist in the calcium flux assay on the GPR40 receptor and potentiated glucose stimulated insulin secretion in vitro and in vivo. Acute administration of AMG 837 lowered glucose excursions and increased glucose stimulated insulin secretion during glucose tolerance tests in both normal and Zucker fatty rats. The improvement in glucose excursions persisted following daily dosing of AMG 837 for 21-days in Zucker fatty rats. Preclinical studies demonstrated that AMG 837 was a potent GPR40 partial agonist which lowered post-prandial glucose levels. These studies support the potential utility of AMG 837 for the treatment of type 2 diabetes.
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DOI：
10.1016/j.numecd.2009.02.008
发表时间：
2010-01-01
影响因子：
3.9
作者：
Del Guerra, S.;Bugliani, M.;Lupi, R.
通讯作者：
Lupi, R.
影响因子：
4.8
作者：
Feng, DD;Luo, ZQ;Chen, C
通讯作者：
Chen, C
DOI：
10.1152/ajpendo.00035.2005
发表时间：
2005-10-01
影响因子：
5.1
作者：
Fujiwara, K;Maekawa, F;Yada, T
通讯作者：
Yada, T
影响因子：
3.5
作者：
Hamid, YH;Vissing, H;Hansen, T
通讯作者：
Hansen, T
影响因子：
2.7
作者：
Bharate, Sandip B.;Rodge, Atish;Vishwakarma, Ram A.
通讯作者：
Vishwakarma, Ram A.