Detecting rare variants in case-parents association studies.
Detecting rare variants in case-parents association studies.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0074310
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Chen JH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng KF;Chen JH
尽管全基因组关联研究（GWAS）在检测常见变异（次要等位基因频率≥0.05）方面取得了成功，但许多人认为罕见变异也有助于疾病的遗传结构。最近，研究人员证明，罕见的变异可以显示出强烈的分层，这可能无法通过使用现有的方法来纠正。在本文中，我们专注于一个案例父母的研究，并考虑在一个基因区域和一种疾病的多个罕见（和常见）变异之间的组间关联的测试方法。所有的测试都依赖于从父母到他们患病的孩子的突变等位基因的数量，因此它们对人群分层的影响是稳健的。我们使用广泛的模拟研究，比较四个竞争测试的性能：最大的单变量传递不平衡检验（TDT），多变量检验，结合TDT，和基于随机效应模型的似然比检验。我们发现，似然比检验是最强大的，在广泛的设置和有没有负面影响，其功率性能时，常见的变异也包括在分析中。如果同时分析有害和保护性变体，则似然比检验通常对效应方向性不敏感，除非效应在一个方向上极其不一致。
Despite the success of genome-wide association studies (GWASs) in detecting common variants (minor allele frequency ≥0.05) many suggested that rare variants also contribute to the genetic architecture of diseases. Recently, researchers demonstrated that rare variants can show a strong stratification which may not be corrected by using existing methods. In this paper, we focus on a case-parents study and consider methods for testing group-wise association between multiple rare (and common) variants in a gene region and a disease. All tests depend on the numbers of transmitted mutant alleles from parents to their diseased children across variants and hence they are robust to the effect of population stratification. We use extensive simulation studies to compare the performance of four competing tests: the largest single-variant transmission disequilibrium test (TDT), multivariable test, combined TDT, and a likelihood ratio test based on a random-effects model. We find that the likelihood ratio test is most powerful in a wide range of settings and there is no negative impact to its power performance when common variants are also included in the analysis. If deleterious and protective variants are simultaneously analyzed, the likelihood ratio test was generally insensitive to the effect directionality, unless the effects are extremely inconsistent in one direction.
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