Large-Scale Ligand Perturbations of the Protein Conformational Landscape Reveal State-Specific Interaction Hotspots.
Large-Scale Ligand Perturbations of the Protein Conformational Landscape Reveal State-Specific Interaction Hotspots.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c00708
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发表时间：
2022-10-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Fischer, Marcus
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stachowski, Timothy R.;Fischer, Marcus
蛋白质的灵活性对配体结合很重要，但在药物设计中往往被忽视。将蛋白质视为集合而不是静态快照为靶向缺乏FDA批准的药物的动态蛋白质创造了机会，例如人类伴侣热休克蛋白90(Hsp90)。热休克蛋白90α具有动态的LID结构域，但还没有将LID构象与配体性质联系起来的全面分析。到目前为止，Hsp300配体结合的∼α晶体结构已经保存在蛋白质数据库中，这使我们能够将配体结合视为蛋白质构象格局的扰动。通过估计结合部位的体积，我们将结构分为不同的主要和次要LID构象。在追溯对接的支持下，每种构象都创建了结合化学上可区分的配体的独特热点。聚集揭示了有洞察力的例外情况和水晶包装的影响。总体而言，HSP90α的S可塑性提供了一个过度解释个别晶体结构的警示故事，并激发了一种基于整体的药物设计观点。
Protein flexibility is important for ligand binding but often ignored in drug design. Considering proteins as ensembles rather than static snapshots creates opportunities to target dynamic proteins that lack FDA-approved drugs, such as the human chaperone, heat shock protein 90 (Hsp90). Hsp90α accommodates ligands with a dynamic lid domain, yet no comprehensive analysis relating lid conformations to ligand properties is available. To date, ∼300 ligand-bound Hsp90α crystal structures are deposited in the Protein Data Bank, which enables us to consider ligand binding as a perturbation of the protein conformational landscape. By estimating binding site volumes, we classified structures into distinct major and minor lid conformations. Supported by retrospective docking, each conformation creates unique hotspots that bind chemically distinguishable ligands. Clustering revealed insightful exceptions and the impact of crystal packing. Overall, Hsp90α’s plasticity provides a cautionary tale of overinterpreting individual crystal structures and motivates an ensemble-based view of drug design.
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影响因子：
7.3
作者：
Fernandez-Quintero, Monica L.;Pomarici, Nancy D.;Liedl, Klaus R.
通讯作者：
Liedl, Klaus R.
影响因子：
16.6
作者：
Biela, Adam;Nasief, Nader N.;Klebe, Gerhard
通讯作者：
Klebe, Gerhard
DOI：
10.1073/pnas.1703287114
发表时间：
2017-08-15
影响因子：
11.1
作者：
Balius, Trent E.;Fischer, Marcus;Shoichet, Brian K.
通讯作者：
Shoichet, Brian K.
影响因子：
2.7
作者：
Ernst, Justin T.;Liu, Michael;Stamos, Dean
通讯作者：
Stamos, Dean
影响因子：
3.5
作者：
Bergazin TD;Ben-Shalom IY;Lim NM;Gill SC;Gilson MK;Mobley DL
通讯作者：
Mobley DL