Ubiquitination and proteasomal activity is required for transport of the EGF receptor to inner membranes of multivesicular bodies.
Ubiquitination and proteasomal activity is required for transport of the EGF receptor to inner membranes of multivesicular bodies.
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将EGF受体转运到多囊体的内膜需要泛素化和蛋白酶体活性。
DOI：
10.1083/jcb.200106056
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发表时间：
2002-03-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Madshus IH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Longva KE;Blystad FD;Stang E;Larsen AM;Johannessen LE;Madshus IH
EGF（而非 TGFα）可有效诱导 EGF 受体 (EGFR) 的降解。我们发现，在与EGF和TGFα一起孵育时，EGFR最初被多泛素化至相同程度，而与EGF一起孵育时，泛素化比与TGFα一起孵育时更持久。一致地，泛素连接酶 c-Cbl 在用 EGF 和 TGFα 激活 EGFR 后被募集至质膜，但仅在用 EGF 激活后才定位于核内体。 EGF 在内吞作用后仍与 EGFR 结合，而 TGFα 则与 EGFR 解离。因此，持续的多泛素化可以通过 EGF 确保内吞 EGFR 的激酶活性来解释。显性负性 N-Cbl 的过度表达抑制 EGFR 的泛素化以及 EGF 和 EGFR 的降解。这表明 EGF 诱导的 EGFR 泛素化对于溶酶体分选很重要。溶酶体和蛋白酶体抑制剂均阻断EGF和EGFR的降解，并且蛋白酶体抑制剂抑制活化的EGFR从多泡体(MVB)的外界膜到内膜的易位。因此，激酶活性 EGFR 的溶酶体分选受蛋白酶体活性调节。免疫电镜显示完整 EGFR 在 MVB 内膜上的定位。这表明 EGFR 本身并不是蛋白酶体靶点。
EGF, but not TGFα, efficiently induces degradation of the EGF receptor (EGFR). We show that EGFR was initially polyubiquitinated to the same extent upon incubation with EGF and TGFα, whereas the ubiquitination was more sustained by incubation with EGF than with TGFα. Consistently, the ubiquitin ligase c-Cbl was recruited to the plasma membrane upon activation of the EGFR with EGF and TGFα, but localized to endosomes only upon activation with EGF. EGF remains bound to the EGFR upon endocytosis, whereas TGFα dissociates from the EGFR. Therefore, the sustained polyubiquitination is explained by EGF securing the kinase activity of endocytosed EGFR. Overexpression of the dominant negative N-Cbl inhibited ubiquitination of the EGFR and degradation of EGF and EGFR. This demonstrates that EGF-induced ubiquitination of the EGFR as such is important for lysosomal sorting. Both lysosomal and proteasomal inhibitors blocked degradation of EGF and EGFR, and proteasomal inhibitors inhibited translocation of activated EGFR from the outer limiting membrane to inner membranes of multivesicular bodies (MVBs). Therefore, lysosomal sorting of kinase active EGFR is regulated by proteasomal activity. Immuno-EM showed the localization of intact EGFR on internal membranes of MVBs. This demonstrates that the EGFR as such is not the proteasomal target.
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影响因子：
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DOI：
10.1091/mbc.2.8.599
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--
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Hicke, L