Role of rostral ventrolateral medullary ERK/JNK/p38 MAPK signaling in the pressor effects of ethanol and its oxidative product acetaldehyde.
Role of rostral ventrolateral medullary ERK/JNK/p38 MAPK signaling in the pressor effects of ethanol and its oxidative product acetaldehyde.
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DOI：
10.1111/acer.12179
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发表时间：
2013-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Abdel-Rahman AA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
El-Mas MM;Fan M;Abdel-Rahman AA
我们测试了这样的假设：头端腹外侧延髓 (RVLM) 中丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 磷酸化/去磷酸化谱的改变是自发性高血压大鼠 (SHR) RVLM 中乙醇微量注射引起升压反应的基础。研究进一步延伸，以确定乙醇的主要氧化产物乙醛 (ACA) 是否复制了 RVLM 内乙醇的分子效应以及随之而来的升压反应。在选择性 JNK (SP600125)、ERK (PD98059)、p38 (SB203580) 或丝/苏氨酸磷酸酶（冈田酸，OKA）抑制剂存在或不存在的情况下评估乙醇或 ACA 对血压 (BP) 的影响。 RVLM 内乙醇（10 µg/大鼠）或 ACA（2 µg/大鼠）引起类似的 ERK2 依赖性升压反应，因为乙醇或 ACA 引起的血压和 RVLM p-ERK2 水平升高在 ERK 磷酸化的药物抑制后被消除。 SP600125 消除了乙醇的升压作用，但没有消除 ACA，因此表明 JNK 参与了乙醇对 BP 的作用。尽管乙醇增强了 p38 磷酸化，但药理学研究反对该激酶在乙醇引起的升压反应中的因果作用。 RVLM 磷酸酶催化活性不受乙醇或 ACA 的影响。有趣的是，药理学磷酸酶抑制 (OKA) 会增加 RVLM p-ERK2 和血压，消除随后施用的乙醇或 ACA 的升压作用。 RVLM ERK2 磷酸化的增强是有意识的 SHR 中 RVLM 内乙醇或其代谢物 ACA 引起升压反应的主要分子机制。此外，RVLM 激酶去磷酸化不会导致 RVLM 内乙醇或 ACA 诱发的升压反应。
We tested the hypothesis that alterations of the phosphorylation/dephosphorylation profile of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in the rostral ventrolateral medulla (RVLM) underlies the pressor response elicited by ethanol microinjection into the RVLM of spontaneously hypertensive rats (SHRs). The studies were extended to determine if acetaldehyde (ACA), the primary oxidative product of ethanol, replicates the molecular effects of ethanol within the RVLM and the consequent pressor response. Effects of ethanol or ACA on blood pressure (BP) were evaluated in the absence or presence of selective JNK (SP600125), ERK (PD98059), p38 (SB203580), or ser/thr phosphatases (okadaic acid, OKA) inhibitor. Intra-RVLM ethanol (10 µg/rat) or ACA (2 µg/rat) caused a similar ERK2-dependent pressor response because ethanol or ACA-evoked increases in BP and in RVLM p-ERK2 level were abolished after pharmacologic inhibition of ERK phosphorylation. SP600125 abrogated the pressor action of ethanol, but not ACA, thus implicating JNK in ethanol action on BP. Despite ethanol enhancement of p38 phosphorylation, pharmacological studies argued against a causal role for this kinase in ethanol-evoked pressor response. RVLM phosphatase catalytic activity was not influenced by ethanol or ACA. Interestingly, pharmacologic phosphatase inhibition (OKA), which increased RVLM p-ERK2 and BP, abrogated the pressor effect of subsequently administered ethanol or ACA. Enhancement of RVLM ERK2 phosphorylation constitutes a major molecular mechanism for the pressor response elicited by intra-RVLM ethanol or its metabolite, ACA, in conscious SHRs. Further, RVLM kinases dephosphorylation does not contribute to intra-RVLM ethanol- or ACA-evoked pressor response.
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