Peptide Mimics of the Ribosomal P Stalk Inhibit the Activity of Ricin A Chain by Preventing Ribosome Binding.
Peptide Mimics of the Ribosomal P Stalk Inhibit the Activity of Ricin A Chain by Preventing Ribosome Binding.
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核糖体P茎的肽模仿通过防止核糖体结合抑制ricin A链的活性。
DOI：
10.3390/toxins10090371
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发表时间：
2018-09-13
期刊：
影响因子：
4.2
通讯作者：
Tumer NE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li XP;Kahn JN;Tumer NE
蓖麻毒素 A 链 (RTA) 通过与核糖体 P 柄的 C 末端相互作用，使八叠球菌毒素/蓖麻毒素环 (SRL) 脱嘌呤。核糖体相互作用位点和活性位点位于 RTA 的相对面上。与 P 蛋白的相互作用使得 RTA 在生理 pH 值下能够通过将活性位点定向到 SRL 来对核糖体上的 SRL 进行脱嘌呤，从而具有极高的活性。因此，如果抑制剂通过与 RTA 的核糖体结合位点结合来破坏 RTA-核糖体相互作用，则它应该抑制脱嘌呤活性。为了测试该模型，我们合成了模拟 P 蛋白最后 3 至 11 个氨基酸的肽，并通过 Biacore 检查了它们与野生型 RTA 和核糖体结合突变体的相互作用。我们测量了这些肽对 RTA 介导的酵母和大鼠肝脏核糖体脱嘌呤的抑制活性。我们发现这些肽与 RTA 的核糖体结合位点相互作用，并通过破坏 RTA-核糖体相互作用来抑制脱嘌呤活性。能够与RTA相互作用并抑制其活性的最短肽的长度为四个氨基酸。 RTA 活性通过破坏其与 P 茎的相互作用而被抑制，而不靶向活性位点，从而将核糖体结合位点建立为抑制剂发现的新目标。
Ricin A chain (RTA) depurinates the sarcin/ricin loop (SRL) by interacting with the C-termini of the ribosomal P stalk. The ribosome interaction site and the active site are located on opposite faces of RTA. The interaction with P proteins allows RTA to depurinate the SRL on the ribosome at physiological pH with an extremely high activity by orienting the active site towards the SRL. Therefore, if an inhibitor disrupts RTA–ribosome interaction by binding to the ribosome binding site of RTA, it should inhibit the depurination activity. To test this model, we synthesized peptides mimicking the last 3 to 11 amino acids of P proteins and examined their interaction with wild-type RTA and ribosome binding mutants by Biacore. We measured the inhibitory activity of these peptides on RTA-mediated depurination of yeast and rat liver ribosomes. We found that the peptides interacted with the ribosome binding site of RTA and inhibited depurination activity by disrupting RTA–ribosome interactions. The shortest peptide that could interact with RTA and inhibit its activity was four amino acids in length. RTA activity was inhibited by disrupting its interaction with the P stalk without targeting the active site, establishing the ribosome binding site as a new target for inhibitor discovery.
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