Autophagic sequestration of SQSTM1 disrupts the aggresome formation of ubiquitinated proteins during proteasome inhibition.
Autophagic sequestration of SQSTM1 disrupts the aggresome formation of ubiquitinated proteins during proteasome inhibition.
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DOI：
10.1038/s41419-022-05061-8
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发表时间：
2022-07-15
影响因子：
9
通讯作者：
Bi, Feng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Chenliang;Huang, Chen;Xia, Hongwei;Xu, Huanji;Tang, Qiulin;Bi, Feng
聚集体的形成是一种保护性细胞反应，通过隔离错误折叠的蛋白质和减少蛋白质毒性应激来抵消蛋白酶体功能障碍。蛋白质聚集体的自噬降解被认为是平衡蛋白质稳态的关键补偿机制。然而，自噬在蛋白酶体抑制诱导的聚合体生物发生中的确切作用尚不清楚。在此，我们证明了在蛋白酶体抑制的早期阶段，自噬体的成熟被抑制，这促进了错误折叠蛋白质的聚集体形成。蛋白酶体抑制诱导的SQSTM1 T269/S272磷酸化抑制其自噬受体活性并促进错误折叠蛋白的聚集体形成。使用Doramapimod抑制SQSTM1 T269/S272磷酸化可加重蛋白酶体抑制剂介导的细胞损伤和肿瘤抑制。综上所述，我们的数据揭示了自噬对聚合体生物发生的负面影响和对蛋白酶体抑制的细胞损伤。我们的研究为蛋白酶体抑制剂介导的肿瘤治疗提供了一种新的治疗干预手段。
Aggresome formation is a protective cellular response to counteract proteasome dysfunction by sequestering misfolded proteins and reducing proteotoxic stress. Autophagic degradation of the protein aggregates is considered to be a key compensating mechanism for balancing proteostasis. However, the precise role of autophagy in proteasome inhibition-induced aggresome biogenesis remains unclear. Herein, we demonstrate that in the early stage of proteasome inhibition, the maturation of the autophagosome is suppressed, which facilitates aggresome formation of misfolded proteins. Proteasome inhibition-induced phosphorylation of SQSTM1 T269/S272 inhibits its autophagic receptor activity and promotes aggresome formation of misfolded proteins. Inhibiting SQSTM1 T269/S272 phosphorylation using Doramapimod aggravates proteasome inhibitor-mediated cell damage and tumor suppression. Taken together, our data reveal a negative effect of autophagy on aggresome biogenesis and cell damage upon proteasome inhibition. Our study suggests a novel therapeutic intervention for proteasome inhibitor-mediated tumor treatment.
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影响因子：
64.5
作者：
Kawaguchi, Y;Kovacs, JJ;Yao, TP
通讯作者：
Yao, TP
DOI：
10.1083/jcb.143.7.1883
发表时间：
1998-12-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Johnston JA;Ward CL;Kopito RR
通讯作者：
Kopito RR
影响因子：
7.7
作者：
Kaniuk, Natalia A.;Kiraly, Michael;Brumell, John H.
通讯作者：
Brumell, John H.
DOI：
10.1083/jcb.201009067
发表时间：
2011-01-10
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Itakura E;Mizushima N
通讯作者：
Mizushima N
DOI：
10.1016/j.bbrc.2018.06.153
发表时间：
2018-09-18
影响因子：
3.1
作者：
Cabe M;Rademacher DJ;Karlsson AB;Cherukuri S;Bakowska JC
通讯作者：
Bakowska JC