Rapamycin regulates macrophage activation by inhibiting NLRP3 inflammasome-p38 MAPK-NFκB pathways in autophagy- and p62-dependent manners.
Rapamycin regulates macrophage activation by inhibiting NLRP3 inflammasome-p38 MAPK-NFκB pathways in autophagy- and p62-dependent manners.
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DOI：
10.18632/oncotarget.17256
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发表时间：
2017-06-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Oh JY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ko JH;Yoon SO;Lee HJ;Oh JY
巨噬细胞的过度和长期激活是许多炎症和自身免疫性疾病的基础。为了调节激活和维持体内平衡，巨噬细胞具有多种内在机制，其中之一是通过自噬进行调节。在这里，我们证明雷帕霉素诱导的自噬通过以 p62/SQSTM1 依赖性方式消除线粒体 ROS (mtROS) 和 pro-IL1β，在转录后水平抑制脂多糖和三磷酸腺苷激活的巨噬细胞中 IL-1β 和 IL-18 的产生。此外，雷帕霉素通过上调p62/SQSTM1激活Nrf2，进一步促进mtROS的减少。 IL-1β 的减少随后减少了 p38 MAPK-NFκB 通路的激活，导致雷帕霉素处理的巨噬细胞中 IL-6、IL-8、MCP-1 和 IκBα 的转录下调。因此，我们的结果表明，雷帕霉素通过以自噬和 p62/SQSTM1 依赖性方式限制 NLRP3 炎性体 -p38 MAPK-NFκB 通路的反馈环路来负调节巨噬细胞活化。
Excessive and prolonged activation of macrophages underlies many inflammatory and autoimmune diseases. To regulate activation and maintain homeostasis, macrophages have multiple intrinsic mechanisms, one of which is modulation through autophagy. Here we demonstrate that autophagy induction by rapamycin suppressed the production of IL-1β and IL-18 in lipopolysaccharide- and adenosine triphosphate-activated macrophages at the post-transcriptional level by eliminating mitochondrial ROS (mtROS) and pro-IL1β in a p62/SQSTM1-dependent manner. In addition, rapamycin activated Nrf2 through up-regulation of p62/SQSTM1, which further contributed to the reduction of mtROS. Reduced IL-1β subsequently diminished the activation of p38 MAPK-NFκB pathways, leading to transcriptional down-regulation of IL-6, IL-8, MCP-1, and IκBα in rapamycin-treated macrophages. Therefore, our results suggest that rapamycin negatively regulates macrophage activation by restricting a feedback loop of NLRP3 inflammasome-p38 MAPK-NFκB pathways in autophagy- and p62/SQSTM1-dependent manners.
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影响因子：
64.5
作者：
Kastner DL;Aksentijevich I;Goldbach-Mansky R
通讯作者：
Goldbach-Mansky R
DOI：
10.1126/science.1201940
发表时间：
2011-08-26
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Green DR;Galluzzi L;Kroemer G
通讯作者：
Kroemer G
DOI：
10.1146/annurev-pathol-121808-102144
发表时间：
2010
期刊：
Annual review of pathology
影响因子：
--
作者：
Coppé JP;Desprez PY;Krtolica A;Campisi J
通讯作者：
Campisi J
影响因子：
8.8
作者：
Brouard, S.;Puig-Pey, I.;Sanchez-Fueyo, A.
通讯作者：
Sanchez-Fueyo, A.
影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
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