An acetylation switch controls TDP-43 function and aggregation propensity.
An acetylation switch controls TDP-43 function and aggregation propensity.
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DOI：
10.1038/ncomms6845
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发表时间：
2015-01-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lee, Virginia M. Y.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cohen, Todd J.;Hwang, Andrew W.;Restrepo, Clark R.;Yuan, Chao-Xing;Trojanowski, John Q.;Lee, Virginia M. Y.
TDP-43病理学是以肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD-TDP）为特征的疾病标志。虽然TDP-43作为RNA结合蛋白的关键作用已经出现，但对TDP-43功能的调节知之甚少。在这里，我们确定赖氨酸乙酰化作为一种新的翻译后修饰控制TDP-43的功能和聚集。我们提供的证据表明，TDP-43乙酰化损害RNA结合，并促进不溶性，超磷酸化TDP-43物质的积累，在很大程度上类似于ALS和FTLD-TDP中的病理性包涵体。此外，生物化学和基于细胞的测定将氧化应激鉴定为促进乙酰化TDP-43聚集体的信号传导线索，所述乙酰化TDP-43聚集体易于被细胞防御机制参与。重要的是，在ALS患者脊髓中发现乙酰化TDP-43病变，表明异常TDP-43乙酰化和RNA结合丧失与TDP-43蛋白质病有关。因此，调节TDP-43乙酰化代表了微调TDP-43活性的合理策略，这可以为TDP-43蛋白病提供新的治疗途径。
TDP-43 pathology is a disease hallmark that characterizes amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD-TDP). Although a critical role for TDP-43 as an RNA-binding protein has emerged, the regulation of TDP-43 function is poorly understood. Here we identify lysine acetylation as a novel post-translational modification controlling TDP-43 function and aggregation. We provide evidence that TDP-43 acetylation impairs RNA-binding and promotes accumulation of insoluble, hyper-phosphorylated TDP-43 species that largely resemble pathological inclusions in ALS and FTLD-TDP. Moreover, biochemical and cell-based assays identify oxidative stress as a signaling cue that promotes acetylated TDP-43 aggregates that are readily engaged by the cellular defense machinery. Importantly, acetylated TDP-43 lesions are found in ALS patient spinal cord, indicating that aberrant TDP-43 acetylation and loss of RNA binding are linked to TDP-43 proteinopathy. Thus, modulating TDP-43 acetylation represents a plausible strategy to fine-tune TDP-43 activity, which could provide new therapeutic avenues for TDP-43 proteinopathies.
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通讯作者：
Lee, Virginia M. -Y.
DOI：
10.1073/pnas.0800546105
发表时间：
2008-03-11
影响因子：
11.1
作者：
Ayala, Youhna M.;Misteli, Tom;Baralle, Francisco E.
通讯作者：
Baralle, Francisco E.