Structural basis of DNA synthesis opposite 8-oxoguanine by human PrimPol primase-polymerase.
Structural basis of DNA synthesis opposite 8-oxoguanine by human PrimPol primase-polymerase.
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DOI：
10.1038/s41467-021-24317-z
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发表时间：
2021-06-29
影响因子：
16.6
通讯作者：
Aggarwal AK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rechkoblit O;Johnson RE;Gupta YK;Prakash L;Prakash S;Aggarwal AK
PrimPol是一种人类DNA聚合酶引物酶，定位于线粒体和细胞核，并通过翻译合成绕过主要氧化损伤7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤（oxoG），几乎没有错误。我们展示了带有DNA模板引物和正确的dCTP或错误的dATP的PrimPol插入复合物的结构，以及以C或a作为3 ' -端引物碱基的延伸复合物。我们发现，在插入C和从C延伸的过程中，活性位点没有受到干扰，这反映了PrimPol对oxoG（anti）的适应能力。相反的oxoG（syn）的错误插入也不会改变活性位点，并且由于oxoG（syn）•A碱基对的热力学稳定性较低，可能不太有利。在延伸步骤中，oxoG（syn）诱导其碱基对与A或3 ' -A引物末端的错位打开。总之，这些结构展示了PrimPol如何准确地合成DNA，而不是人类细胞中氧化损伤的DNA。人类DNA引物酶和DNA聚合酶PrimPol通过翻译合成以基本无错误的方式通过主要氧化DNA损伤点7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤（oxoG）进行复制，从而抑制oxoG诱导的线粒体和细胞核突变。在这里，作者展示了不同情况下氧化损伤的PrimPol复合物的晶体结构，为PrimPol如何在人类细胞中对氧化损伤的dna进行主要准确合成提供了机制见解。
PrimPol is a human DNA polymerase-primase that localizes to mitochondria and nucleus and bypasses the major oxidative lesion 7,8-dihydro-8-oxoguanine (oxoG) via translesion synthesis, in mostly error-free manner. We present structures of PrimPol insertion complexes with a DNA template-primer and correct dCTP or erroneous dATP opposite the lesion, as well as extension complexes with C or A as a 3′−terminal primer base. We show that during the insertion of C and extension from it, the active site is unperturbed, reflecting the readiness of PrimPol to accommodate oxoG(anti). The misinsertion of A opposite oxoG(syn) also does not alter the active site, and is likely less favorable due to lower thermodynamic stability of the oxoG(syn)•A base-pair. During the extension step, oxoG(syn) induces an opening of its base-pair with A or misalignment of the 3′-A primer terminus. Together, the structures show how PrimPol accurately synthesizes DNA opposite oxidatively damaged DNA in human cells. The human DNA primase and DNA polymerase PrimPol replicates through the major oxidative DNA damage lesion 7,8-dihydro-8-oxoguanine (oxoG) via translesion synthesis in a mostly error-free manner thus suppressing oxoG-induced mutagenesis in mitochondria and the nucleus. Here, the authors present crystal structures of PrimPol in complex with an oxoG lesion in different contexts that provide mechanistic insights into how PrimPol performs predominantly accurate synthesis on oxidative-damaged DNAs in human cells.
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影响因子：
4.5
作者：
Ameur A;Stewart JB;Freyer C;Hagström E;Ingman M;Larsson NG;Gyllensten U
通讯作者：
Gyllensten U
影响因子：
16
作者：
Bianchi, Julie;Rudd, Sean G.;Jozwiakowski, Stanislaw K.;Bailey, Laura J.;Soura, Violetta;Taylor, Elaine;Stevanovic, Irena;Green, Andrew J.;Stracker, Travis H.;Lindsay, Howard D.;Doherty, Aidan J.
通讯作者：
Doherty, Aidan J.
影响因子：
14.9
作者：
Guilliam TA;Bailey LJ;Brissett NC;Doherty AJ
通讯作者：
Doherty AJ
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.8
作者：
Maga, Giovanni;Villani, Giuseppe;Huebscher, Ulrich
通讯作者：
Huebscher, Ulrich