MicroRNA-31 regulates T-cell metabolism via HIF1α and promotes chronic GVHD pathogenesis in mice.
MicroRNA-31 regulates T-cell metabolism via HIF1α and promotes chronic GVHD pathogenesis in mice.
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DOI：
10.1182/bloodadvances.2021005103
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发表时间：
2022-05-24
期刊：
影响因子：
7.5
通讯作者：
Yu, Xue-Zhong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu, Yongxia;Mealer, Corey;Schutt, Steven;Wilson, Carole L.;Bastian, David;Sofi, M. Hanief;Zhang, Mengmeng;Luo, Zhenwu;Choi, Hee-Jin;Yang, Kaipo;Tian, Linlu;Nguyen, Hung;Helke, Kris;Schnapp, Lynn M.;Wang, Honglin;Yu, Xue-Zhong
同种异体 T 细胞中 miR-31 的缺失可减轻 cGVHD 中硬皮病和肺功能障碍的进展，但不能减轻移植物抗白血病反应。 MiR-31 抑制会减弱缺氧环境中 CD4+ T 细胞的活性。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）仍然是阻碍异基因造血细胞移植（HCT）成功的主要障碍。 MicroRNA (miR) 在急性 GVHD 发展过程中的免疫调节中发挥着关键作用。需要进行临床前研究来鉴定影响 cGVHD 发病机制的 miR，以将其开发为潜在的挽救生命的干预措施。使用寡核苷酸阵列，我们鉴定了 miR-31，在小鼠 HCT 后，同种异体 T 细胞中的 miR-31 显着升高。利用遗传和药理学方法，我们证明了 miR-31 在介导 cGVHD 供体 T 细胞致病性中的关键作用。 miR-31 缺陷型 T 细胞的受体表现出皮肤和肺部 cGVHD 的改善。 miR-31 缺乏会降低 T 细胞扩增和辅助 T 细胞 17 (Th17) 细胞分化，但会增加调节性 T 细胞 (Treg) 的生成和功能。 MiR-31 促进同种异体抗原诱导的 Tregs 中的 Neuropilin-1 下调、Foxp3 缺失和干扰素-γ 产生。从机制上讲，miR-31是同种异体T细胞中缺氧诱导因子1α（HIF1α）上调所必需的。因此，miR-31缺陷的CD4 T细胞在缺氧下表现出活化、存活、Th17细胞分化和糖酵解代谢受损。在 miR-31 缺陷的 T 细胞中，抑制因子 HIF1（miR-31 的直接靶标）的上调对于减弱 T 细胞致病性至关重要。然而，miR-31 缺陷的 CD8 T 细胞保持了完整的葡萄糖代谢、细胞溶解活性和移植物抗白血病反应。重要的是，全身施用特定的 miR-31 抑制剂可有效减少供体 T 细胞扩增、改善 Treg 生成并减轻 cGVHD。综上所述，miR-31 是 cGVHD 中 T 细胞致病性的关键驱动因素，但不是抗白血病活性的关键驱动因素。 MiR-31 在驱动 cGVHD 发病机制中至关重要，并且代表了控制 cGVHD 的新型潜在治疗靶点。
Loss of miR-31 in allogeneic T cells alleviates progression of scleroderma and lung dysfunction in cGVHD but not graft-versus-leukemia response. MiR-31 inhibition attenuates CD4+ T-cell activity in hypoxic environments. Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) remains a major obstacle impeding successful allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT). MicroRNAs (miRs) play key roles in immune regulation during acute GVHD development. Preclinical studies to identify miRs that affect cGVHD pathogenesis are required to develop these as potential lifesaving interventions. Using oligonucleotide array, we identified miR-31, which was significantly elevated in allogeneic T cells after HCT in mice. Using genetic and pharmacologic approaches, we demonstrated a key role for miR-31 in mediating donor T-cell pathogenicity in cGVHD. Recipients of miR-31–deficient T cells displayed improved cutaneous and pulmonary cGVHD. Deficiency of miR-31 reduced T-cell expansion and T helper 17 (Th17) cell differentiation but increased generation and function of regulatory T cells (Tregs). MiR-31 facilitated neuropilin-1 downregulation, Foxp3 loss, and interferon-γ production in alloantigen-induced Tregs. Mechanistically, miR-31 was required for hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) upregulation in allogeneic T cells. Therefore, miR-31–deficient CD4 T cells displayed impaired activation, survival, Th17 cell differentiation, and glycolytic metabolism under hypoxia. Upregulation of factor-inhibiting HIF1, a direct target of miR-31, in miR-31–deficient T cells was essential for attenuating T-cell pathogenicity. However, miR-31–deficient CD8 T cells maintained intact glucose metabolism, cytolytic activity, and graft-versus-leukemia response. Importantly, systemic administration of a specific inhibitor of miR-31 effectively reduced donor T-cell expansion, improved Treg generation, and attenuated cGVHD. Taken together, miR-31 is a key driver for T-cell pathogenicity in cGVHD but not for antileukemia activity. MiR-31 is essential in driving cGVHD pathogenesis and represents a novel potential therapeutic target for controlling cGVHD.
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