MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A.
MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A.
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DOI：
10.1126/science.aao1785
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发表时间：
2018-04-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Dorn GW 2nd
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rocha AG;Franco A;Krezel AM;Rumsey JM;Alberti JM;Knight WC;Biris N;Zacharioudakis E;Janetka JW;Baloh RH;Kitsis RN;Mochly-Rosen D;Townsend RR;Gavathiotis E;Dorn GW 2nd
线粒体融合素（Mfn）促进融合介导的线粒体内容物交换和亚细胞运输。Mfn 2突变导致神经退行性Charcot玛丽牙病2A型（CMT 2A）。在这里，我们表明，Mfn 2的活性可以通过Met 376和His 380与Asp 725和Leu 727的相互作用来确定，并通过PINK 1激酶介导的相邻Mfn 2 Ser 378的磷酸化来控制。Mfn 2的肽-肽界面的小分子模拟物破坏了这种相互作用，变构激活Mfn 2并促进线粒体融合。这些一流的mitofusin激动剂克服了CMT 2A突变体Mfn 2 Arg 94 Gln和Thr 105 Met在培养的神经元中引起的显性线粒体缺陷，如通过改善线粒体运动障碍、片段化、去极化和聚集所证明的。一种丝裂融合蛋白激动剂使Mfn 2 Thr 105 Met小鼠坐骨神经内的轴突线粒体运输正常化，有望成为CMT 2A和其他神经元线粒体动力学/运输受损的不可治愈疾病的治疗方法。
Mitofusins (Mfn) promote fusion-mediated mitochondrial content exchange and subcellular trafficking. Mutations in Mfn2 cause neurodegenerative Charcot Marie Tooth disease type 2A (CMT2A). Here we show that Mfn2 activity can be determined by Met376 and His380 interactions with Asp725 and Leu727 and controlled by PINK1 kinase-mediated phosphorylation of adjacent Mfn2 Ser378. Small molecule mimics of the peptide-peptide interface of Mfn2 disrupted this interaction, allosterically activating Mfn2 and promoting mitochondrial fusion. These first-in-class mitofusin agonists overcame dominant mitochondrial defects provoked in cultured neurons by CMT2A mutants Mfn2 Arg94Gln and Thr105Met, as evidenced by improved mitochondrial dysmotility, fragmentation, depolarization, and clumping. A mitofusin agonist normalized axonal mitochondrial trafficking within sciatic nerves of Mfn2 Thr105Met mice, promising a therapeutic approach for CMT2A and other untreatable diseases of impaired neuronal mitochondrial dynamism/trafficking.
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DOI：
10.1126/science.aad2459
发表时间：
2015-12-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gong G;Song M;Csordas G;Kelly DP;Matkovich SJ;Dorn GW 2nd
通讯作者：
Dorn GW 2nd
DOI：
10.1523/jneurosci.6338-11.2012
发表时间：
2012-03-21
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Misko AL;Sasaki Y;Tuck E;Milbrandt J;Baloh RH
通讯作者：
Baloh RH
影响因子：
3.5
作者：
Kim, Jinho;Moody, Jennifer P.;Ferrante, Robert J.
通讯作者：
Ferrante, Robert J.
影响因子：
5.3
作者：
Hirai, K;Aliev, G;Smith, MA
通讯作者：
Smith, MA
DOI：
10.1523/jneurosci.6248-09.2010
发表时间：
2010-03-24
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Misko A;Jiang S;Wegorzewska I;Milbrandt J;Baloh RH
通讯作者：
Baloh RH