A Novel Mitragynine Analog with Low-Efficacy Mu Opioid Receptor Agonism Displays Antinociception with Attenuated Adverse Effects.
A Novel Mitragynine Analog with Low-Efficacy Mu Opioid Receptor Agonism Displays Antinociception with Attenuated Adverse Effects.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c01273
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发表时间：
2021-09-23
影响因子：
7.3
通讯作者：
Majumdar S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chakraborty S;DiBerto JF;Faouzi A;Bernhard SM;Gutridge AM;Ramsey S;Zhou Y;Provasi D;Nuthikattu N;Jilakara R;Nelson MNF;Asher WB;Eans SO;Wilson LL;Chintala SM;Filizola M;van Rijn RM;Margolis EB;Roth BL;McLaughlin JP;Che T;Sames D;Javitch JA;Majumdar S
Mitragynine和7-hydroxymitragynine（7 OH）是介导精神活性植物kratom的生物作用的主要生物碱。为了研究mitragynine/7 OH模板的结构-活性关系，我们在C9、C10和C12位置使吲哚的芳环多样化，并研究它们的由μ阿片受体（莫尔）介导的G蛋白和抑制蛋白信号传导。用苯基（4）、甲基（5）或3′-呋喃基[6（SC 13）]取代基取代9-OCH 3基团的三种合成的C9先导类似物在异源G蛋白测定和突触生理学中表现出部分激动作用，其效力低于DAMGO或吗啡。在限制莫尔储备的试验中，所有三种药物的G蛋白功效与丁丙诺啡相当。6（SC 13）在小鼠中表现出MOR依赖性镇痛作用，效力与吗啡相似，没有呼吸抑制、过度运动、便秘或位置条件反射。这些结果表明，在细胞系中激活莫尔的可能性最小（G蛋白Emax <10%），同时在体内获得最大的抗伤害感受，减少阿片类药物的负债。
Mitragynine and 7-hydroxymitragynine (7OH) are the major alkaloids mediating the biological actions of the psychoactive plant kratom. To investigate the structure–activity relationships of mitragynine/7OH templates, we diversified the aromatic ring of the indole at the C9, C10, and C12 positions and investigated their G-protein and arrestin signaling mediated by mu opioid receptors (MOR). Three synthesized lead C9 analogs replacing the 9-OCH3 group with phenyl (4), methyl (5), or 3′-furanyl [6 (SC13)] substituents demonstrated partial agonism with a lower efficacy than DAMGO or morphine in heterologous G-protein assays and synaptic physiology. In assays limiting MOR reserve, the G-protein efficacy of all three was comparable to buprenorphine. 6 (SC13) showed MOR-dependent analgesia with potency similar to morphine without respiratory depression, hyperlocomotion, constipation, or place conditioning in mice. These results suggest the possibility of activating MOR minimally (G-protein Emax ≈ 10%) in cell lines while yet attaining maximal antinociception in vivo with reduced opioid liabilities.
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基于carfentanyy模板的新型μ-δ阿片受体异构体性激动剂的合成和药理学。
影响因子：
7.3
作者：
Faouzi A;Uprety R;Gomes I;Massaly N;Keresztes AI;Le Rouzic V;Gupta A;Zhang T;Yoon HJ;Ansonoff M;Allaoa A;Pan YX;Pintar J;Morón JA;Streicher JM;Devi LA;Majumdar S
通讯作者：
Majumdar S
影响因子：
16.6
作者：
Che, Tao;English, Justin;Roth, Bryan L.
通讯作者：
Roth, Bryan L.
DOI：
10.1017/s146114571400025x
发表时间：
2014-09-01
影响因子：
4.8
作者：
Canestrelli, Corinne;Marie, Nicolas;Noble, Florence
通讯作者：
Noble, Florence
影响因子：
5.5
作者：
Best, Robert B.;Zhu, Xiao;Shim, Jihyun;Lopes, Pedro E. M.;Mittal, Jeetain;Feig, Michael;MacKerell, Alexander D., Jr.
通讯作者：
MacKerell, Alexander D., Jr.
DOI：
10.1073/pnas.83.7.2258
发表时间：
1986-04-01
影响因子：
11.1
作者：
GIERSCHIK, P;MILLIGAN, G;SPIEGEL, A
通讯作者：
SPIEGEL, A