Serum biomarkers reveal long-term cardiac injury in isoproterenol-treated African green monkeys.
Serum biomarkers reveal long-term cardiac injury in isoproterenol-treated African green monkeys.
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DOI：
10.1021/pr3011809
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发表时间：
2013-04-05
影响因子：
4.4
通讯作者：
Mirsalis J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu Y;Parman T;Schneider B;Song B;Galande AK;Anderson D;Mirsalis J
心脏毒性的评估是药物开发和临床试验中的一个主要挑战，许多市售药物由于不可预测的心脏效应而被撤出市场。血清肌钙蛋白是广泛使用的心脏损伤指标;然而，它们是短暂的，并且尚未在临床前动物模型中得到验证。在这项研究中，我们使用了过滤器辅助样品制备（FASP）和串联质量标签（tandem mass tag，TMT）标记，以研究异丙肾上腺素治疗的非洲绿色猴血清蛋白的变化。我们的研究结果表明，FASP和TMT标记的组合提供了高度可重复性和有效的样品制备，这使我们能够以高置信度鉴定和定量血清蛋白。我们专注于在注射异丙肾上腺素后表现出长期变化的蛋白质，并发现9种蛋白质在给药后48和72小时表现出显著变化。我们进一步选择了三种蛋白质，血清淀粉样蛋白A（SAA），果糖二磷酸醛缩酶A（FBAA），和胎球蛋白A，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）进行验证。SAA的血清浓度显示出约50倍的增加，而FBAA和胎球蛋白A的浓度显示出显著降低，伴随异丙肾上腺素诱导的心脏毒性。这项工作为长期心脏损伤的多标志物评价提供了有价值的见解。
The assessment of cardiac toxicity is a major challenge in both drug development and clinical trials, and numerous marketed pharmaceuticals have been removed from the market due to unpredicted cardiac effects. Serum troponins are widely-used indicators of cardiac injury; however, they are short-lived, and have not been validated in preclinical animal models. In this study, we have used filter-aided sample preparation (FASP) and tandem mass tag (TMT) labeling to investigate serum protein alterations in isoproterenol-treated African green monkeys. Our results showed that the combination of FASP and TMT labeling provided highly reproducible and efficient sample preparation, which enables us to identify and quantify serum proteins with high confidence. We focused on the proteins that exhibit long-term alteration upon isoproterenol injection and discovered nine proteins exhibiting significant changes at 48 and 72 hr post-dosing. We further chose three proteins, serum amyloid A (SAA), frutose biphosphate aldolase A (FBAA), and fetuin A, for validation using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The serum concentration of SAA showed a ~50 fold increase, while concentration of FBAA and fetuin A exhibited a significant decrease accompanying isoproterenol-induced cardiotoxicity. This work provides valuable insights for multi-marker evaluation of long-term cardiac injury.
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作者：
Ix, Joachim H.;Barrett-Connor, Elizabeth;Laughlin, Gail A.
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Laughlin, Gail A.
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Acikel, M;Buyukokuroglu, ME;Senocak, H
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Senocak, H
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Blich, Miry;Sebbag, Anat;Markiewicz, Walter
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Pichler, Peter;Koecher, Thomas;Holzmann, Johann;Moehring, Thomas;Ammerer, Gustav;Mechtler, Karl
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