Mitomycin C and decarbamoyl mitomycin C induce p53-independent p21WAF1/CIP1 activation.
Mitomycin C and decarbamoyl mitomycin C induce p53-independent p21WAF1/CIP1 activation.
复制标题
DOI：
10.3892/ijo.2016.3703
复制
发表时间：
2016-11
影响因子：
5.2
通讯作者：
Champeil E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng SY;Seo J;Huang BT;Napolitano T;Champeil E
丝裂霉素 C (MC) 是一种常用的抗癌药物，通过 DNA 烷基化诱导 DNA 损伤。去氨甲酰丝裂霉素 C (DMC) 是另一种在 C10 缺乏氨基甲酸酯的丝裂霉素，会产生与 MC 类似的损伤。链间交联（ICL）被认为是导致 MC 和 DMC 细胞毒性的主要原因。 MC (α-ICL) 产生的主要 ICL 在鸟嘌呤-药物键上具有反式立体化学，而 DMC (β-ICL) 产生的主要 ICL 具有相反的顺式立体化学。此外，DMC 可引发强烈的不依赖于 p53 的细胞死亡。我们的假设是，DMC 产生的主要独特 β-ICL 的立体化学负责这种不依赖于 p53 的细胞死亡信号传导。 p53 基因在超过一半的人类癌症中发生非活跃突变。 p21WAF1/CIP1 被称为 p53 的主要效应子，参与 p53 依赖性和非依赖性的细胞增殖和死亡控制。这项研究揭示了 p21WAF1/CIP1 在 MC 和 DMC 引发的细胞损伤中的作用。使用 MCF-7（p53 充足）和 K562（p53 缺陷）细胞。在经MC和DMC处理的MCF-7中，细胞周期分布转移至G1/S期，但在K562中转移至S期。在用 MC 和 DMC 处理的两种细胞中均观察到 p21WAF1/CIP1 激活，并且 DMC 触发了更显着的激活。敲低 MCF-7 中的 p53 并不会减弱 MC 和 DMC 诱导的 p21WAF1/CIP1 激活。 α-ICL 本身足以引起 p21WAF1/CIP1 激活。
Mitomycin C (MC), a commonly used anticancer drug, induces DNA damage via DNA alkylation. Decarbamoyl mitomycin C (DMC), another mitomycin lacking the carbamate at C10, generates similar lesions as MC. Interstrand cross-links (ICLs) are believed to be the lesions primarily responsible for the cytotoxicity of MC and DMC. The major ICL generated by MC (α-ICL) has a trans stereochemistry at the guanine-drug linkage whereas the major ICL from DMC (β-ICL) has the opposite, cis, stereochemistry. In addition, DMC can provoke strong p53-independent cell death. Our hypothesis is that the stereochemistry of the major unique β-ICL generated by DMC is responsible for this p53-independent cell death signaling. p53 gene is inactively mutated in more than half of human cancers. p21WAF1/CIP1 known as a major effector of p53 is involved in p53-dependent and -independent control of cell proliferation and death. This study revealed the role of p21WAF1/CIP1 on MC and DMC triggered cell damage. MCF-7 (p53-proficient) and K562 (p53-deficient) cells were used. Cell cycle distributions were shifted to the G1/S phase in MCF-7 treated with MC and DMC, but were shifted to the S phase in K562. p21WAF1/CIP1 activation was observed in both cells treated with MC and DMC, and DMC triggered more significant activation. Knocking down p53 in MCF-7 did not attenuate MC and DMC induced p21WAF1/CIP1 activation. The α-ICL itself was enough to cause p21WAF1/CIP1 activation.
登录
查看更多内容
影响因子：
16
作者：
Ben-Yehoyada M;Wang LC;Kozekov ID;Rizzo CJ;Gottesman ME;Gautier J
通讯作者：
Gautier J
影响因子：
--
作者：
Esposito D;Crescenzi E;Sagar V;Loreni F;Russo A;Russo G
通讯作者：
Russo G
影响因子：
8.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
2.9
作者：
Patrick, Steve M.;Tillison, Kristin;Horn, Jeffrey M.
通讯作者：
Horn, Jeffrey M.
影响因子：
4.8
作者：
Li, Y;Dowbenko, D;Lasky, LA
通讯作者：
Lasky, LA