Structure of Coagulation Factor II: Molecular Mechanism of Thrombin Generation and Development of Next-Generation Anticoagulants.
Structure of Coagulation Factor II: Molecular Mechanism of Thrombin Generation and Development of Next-Generation Anticoagulants.
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DOI：
10.3389/fmed.2018.00281
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发表时间：
2018
影响因子：
3.9
通讯作者：
Pozzi N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chinnaraj M;Planer W;Pozzi N
凝血因子II或凝血酶原是一种多结构域糖蛋白，对生命至关重要，是抗凝治疗的关键靶点。在血浆中，凝血酶原以两种平衡形式循环，“封闭”（~80%）和“开放”（~20%），这是由连接区域的灵活性所促成的。它的结构一直难以捉摸，直到最近我们的实验室解决了第一个x射线晶体结构的酶原锁定在主要的封闭形式。由于这一技术突破，凝血酶原生物学的迷人方面开始变得明显，随之而来的是新的和重要的问题。在这里，我们研究了在凝血酶产生机制的背景下“封闭”/“开放”平衡的意义。此外，我们讨论了从这一发现中产生的下一代抗凝血剂开发的潜在转化机会。通过提供每种替代构象的结构概述，本综述还提供了现代结构生物学的相关示例，并建立了一个实用的工作流程来阐明类似凝血因子和补体因子的结构特征。
Coagulation factor II, or prothrombin, is a multi-domain glycoprotein that is essential for life and a key target of anticoagulant therapy. In plasma, prothrombin circulates in two forms at equilibrium, “closed” (~80%) and “open” (~20%), brokered by the flexibility of the linker regions. Its structure remained elusive until recently when our laboratory solved the first X-ray crystal structure of the zymogen locked in the predominant closed form. Because of this technical breakthrough, fascinating aspects of the biology of prothrombin have started to become apparent, and with this, novel and important questions arise. Here, we examine the significance of the “closed”/“open” equilibrium in the context of the mechanism of thrombin generation. Further, we discuss the potential translational opportunities for the development of next-generation anticoagulants that arise from this discovery. By providing a structural overview of each alternative conformation, this minireview also offers a relevant example of modern structural biology and establishes a practical workflow to elucidate the structural features of analogous clotting and complement factors.
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凝血酶原向凝血酶的过渡。
DOI：
10.1111/jth.12217
发表时间：
2013-06
期刊：
Journal of thrombosis and haemostasis : JTH
影响因子：
--
作者：
Krishnaswamy S
通讯作者：
Krishnaswamy S
影响因子：
4.6
作者：
Chinnaraj M;Chen Z;Pelc LA;Grese Z;Bystranowska D;Di Cera E;Pozzi N
通讯作者：
Pozzi N
DOI：
10.1097/01.jnen.0000196133.74087.cb
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
3.2
作者：
Arai, T;Miklossy, J;McGeer, PL
通讯作者：
McGeer, PL
影响因子：
4.8
作者：
Brufatto, N;Nesheim, ME
通讯作者：
Nesheim, ME
影响因子：
4.8
作者：
Kroh, Heather K.;Panizzi, Peter;Bock, Paul E.
通讯作者：
Bock, Paul E.