Domain coupling in activation of a family C GPCR.
Domain coupling in activation of a family C GPCR.
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C 族 GPCR 激活中的域偶联。
DOI：
10.1101/2024.02.28.582567
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发表时间：
2024
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Isacoff,EhudY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Latorraca,NaomiR;Sabaat,Sam;Habrian,Chris;Bleier,Julia;Stanley,Cherise;Marqusee,Susan;Isacoff,EhudY
G蛋白偶联的代谢型谷氨酸受体形成同源二聚体和异源二聚体，对谷氨酸具有高度不同的反应和不同的生理功能。我们采用分子动力学，单分子光谱和氢氘交换来剖析谷氨酸激活途径。我们发现，激活需要多个松散耦合的步骤，包括形成激动剂结合，预活性中间体的过渡到活性构象形成二聚化界面接触，设置功效。激动剂结合的受体在G蛋白偶联构象的过程中占据至少两个额外的中间体。进入这些状态的顺序转换充当“门”，其减弱谷氨酸的作用。因此，激动剂结合的受体是显着的动态，与G蛋白偶联构象的低占有率，提供了相当大的净空调节变构配体。二聚化界面内的序列变异，以及受体异源二聚体中构象偶联的改变，可能有助于在广泛的空间和时间尺度上精确解码谷氨酸信号。
The G protein-coupled metabotropic glutamate receptors form homodimers and heterodimers with highly diverse responses to glutamate and varying physiological functions. We employ molecular dynamics, single-molecule spectroscopy and hydrogen–deuterium exchange to dissect the activation pathway triggered by glutamate. We find that activation entails multiple loosely coupled steps, including formation of an agonist-bound, pre-active intermediate whose transition to active conformations forms dimerization interface contacts that set efficacy. The agonist-bound receptor populates at least two additional intermediates en route to G protein-coupling conformations. Sequential transitions into these states act as ‘gates’, which attenuate the effects of glutamate. Thus, the agonist-bound receptor is remarkably dynamic, with low occupancy of G protein-coupling conformations, providing considerable headroom for modulation by allosteric ligands. Sequence variation within the dimerization interface, as well as altered conformational coupling in receptor heterodimers, may contribute to precise decoding of glutamate signals over broad spatial and temporal scales.
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影响因子：
7.3
作者：
Karsten Krohn;Heidi Heins;Klaus Wielckens
通讯作者：
Karsten Krohn;Heidi Heins;Klaus Wielckens
DOI：
10.1093/jnci/83.11.757
发表时间：
1991-06-05
期刊：
JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE
影响因子：
--
作者：
MONKS, A;SCUDIERO, D;BOYD, M
通讯作者：
BOYD, M
噻唑呋林耐药的生化机制。
DOI：
10.1016/0065-2571(85)90070-6
发表时间：
1985
期刊：
Advances in enzyme regulation
影响因子：
--
作者：
Jayaram,HN
通讯作者：
Jayaram,HN
测定接受噻唑呋林治疗的白血病患者单核细胞中噻唑-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸 (TAD) 水平。
影响因子：
5.8
作者：
Zhen,W;Jayaram,HN;Weber,G
通讯作者：
Weber,G
研究噻唑呋林代谢为具有有效 IMP 脱氢酶抑制活性的 NAD 类似物的作用机制。
DOI：
--
发表时间：
1983
期刊：
Advances in Enzyme Regulation
影响因子：
--
作者：
D. Cooney;H. Jayaram;R. Glazer;J. Kelley;V. Marquez;G. Gebeyehu;A. Van Cott;L. Zwelling;D. Johns
通讯作者：
D. Johns