Binding and Unbinding Pathways of Peptide Substrates on the SARS-CoV-2 3CL Protease
Binding and Unbinding Pathways of Peptide Substrates on the SARS-CoV-2 3CL Protease
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SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶上肽底物的结合和解离途径
DOI：
10.1021/acs.jcim.2c00946
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发表时间：
2022
影响因子：
5.6
通讯作者：
Kidera Akinori
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moritsugu Kei;Ekimoto Toru;Ikeguchi Mitsunori;Kidera Akinori
基于配体复合物的许多晶体结构，许多研究致力于了解SARS-CoV-2 3C样蛋白酶（3CLpro）的分子识别，3CLpro是COVID-19的有效药物靶标。在这项研究中，为了扩展目前的静态视图，我们研究了结合/从3CLprobinding的8个残基的底物肽的动力学过程中，通过评估的路径合奏与加权合奏模拟。路径系综显示了高度柔性的肽如何折叠成结合形式的机制。在蛋白质降解的早期阶段，蛋白质表面的扩散运动占主导地位，扩散运动的中心被引入胰凝乳蛋白酶折叠的裂隙中。我们观察到一个明确的顺序形成的氢键在后期阶段发生在裂缝，开始之间的Glu 166（3CLpro）和P3_Val（肽），随后结合到氧阴离子洞和完成的序列特异性识别在P1_Gln。
Based on many crystal structures of ligand complexes, much study has been devoted to understanding the molecular recognition of SARS-CoV-2 3C-like protease (3CLpro), a potent drug target for COVID-19. In this research, to extend this present static view, we examined the kinetic process of binding/unbinding of an eight-residue substrate peptide to/from 3CLproby evaluating the path ensemble with the weighted ensemble simulation. The path ensemble showed the mechanism of how a highly flexible peptide folded into the bound form. At the early stage, the dominant motion was the diffusion on the protein surface showing a broad distribution, whose center was led into the cleft of the chymotrypsin fold. We observed a definite sequential formation of the hydrogen bonds at the later stage occurring in the cleft, initiated between Glu166 (3CLpro) and P3_Val (peptide), followed by binding to the oxyanion hole and completed by the sequence-specific recognition at P1_Gln.
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影响因子：
5.6
作者：
Kidera A;Moritsugu K;Ekimoto T;Ikeguchi M
通讯作者：
Ikeguchi M
影响因子：
4.4
作者：
Bhatt, Divesh;Zhang, Bin W.;Zuckerman, Daniel M.
通讯作者：
Zuckerman, Daniel M.
影响因子：
12.4
作者：
Zuckerman DM;Chong LT
通讯作者：
Chong LT
影响因子：
5.5
作者：
Maier JA;Martinez C;Kasavajhala K;Wickstrom L;Hauser KE;Simmerling C
通讯作者：
Simmerling C
DOI：
10.1073/pnas.160259697
发表时间：
2000-08-01
影响因子：
11.1
作者：
Shoemaker, BA;Portman, JJ;Wolynes, PG
通讯作者：
Wolynes, PG