Mutant Huntingtin promotes autonomous microglia activation via myeloid lineage-determining factors.
Mutant Huntingtin promotes autonomous microglia activation via myeloid lineage-determining factors.
复制标题
DOI：
10.1038/nn.3668
复制
发表时间：
2014-04
影响因子：
25
通讯作者：
Glass, Christopher K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crotti, Andrea;Benner, Christopher;Kerman, Bilal E.;Gosselin, David;Lagier-Tourenne, Clotilde;Zuccato, Chiara;Cattaneo, Elena;Gage, Fred H.;Cleveland, Don W.;Glass, Christopher K.
亨廷顿病 (HD) 是一种致命的神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白 (HTT) N 末端延长的聚谷氨酰胺重复序列引起。在 HD 患者的大脑中观察到反应性小胶质细胞和升高的细胞因子水平，但小胶质细胞内的外在或细胞自主机制导致神经炎症的程度尚不清楚。利用全基因组方法，我们发现小胶质细胞中突变亨廷顿蛋白 (mHTT) 的表达通过增加髓系谱系决定因子 PU.1 和 C/EBP 的表达和转录活性来促进细胞自主促炎转录激活。在小鼠模型和 HD 个体的大脑中观察到 PU.1 及其靶基因水平升高。此外，表达突变亨廷顿蛋白的小胶质细胞表现出在无菌炎症存在下离体和体内诱导神经元死亡的能力增强。这些发现表明增强小胶质细胞反应性的细胞自主基础可能会影响非细胞自主性 HD 发病机制。
Huntington’s Disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder caused by an extended polyglutamine repeat in the N-terminus of the Huntingtin protein (HTT). Reactive microglia and elevated cytokine levels are observed in the brains of HD patients, but the extent to which neuroinflammation results from extrinsic or cell-autonomous mechanisms within microglia is unknown. Using genome-wide approaches, we show that expression of mutant Huntingtin (mHTT) in microglia promotes cell-autonomous pro-inflammatory transcriptional activation by increasing the expression and transcriptional activities of the myeloid lineage-determining factors PU.1 and C/EBPs. Elevated levels of PU.1 and its target genes are observed in the brains of mouse models and HD individuals. Moreover, mutant Huntingtin-expressing microglia exhibit an increased capacity to induce neuronal death ex vivo and in vivo in the presence of sterile inflammation. These findings suggest a cell autonomous basis for enhanced microglia reactivity that may influence non-cell autonomous HD pathogenesis.
登录
查看更多内容
影响因子：
16.8
作者：
Brykczynska, Urszula;Hisano, Mizue;Peters, Antoine H. F. M.
通讯作者：
Peters, Antoine H. F. M.
影响因子：
2.9
作者：
Crocker, Susan F.;Costain, Willard J.;Robertson, Harold A.
通讯作者：
Robertson, Harold A.
影响因子：
25
作者：
Kierdorf, Katrin;Erny, Daniel;Prinz, Marco
通讯作者：
Prinz, Marco
影响因子：
16
作者：
Heinz S;Benner C;Spann N;Bertolino E;Lin YC;Laslo P;Cheng JX;Murre C;Singh H;Glass CK
通讯作者：
Glass CK
影响因子：
16.2
作者：
Gu, XF;Li, CJ;Yang, XW
通讯作者：
Yang, XW