BET Bromodomain Inhibition Suppresses the Function of Hematopoietic Transcription Factors in Acute Myeloid Leukemia.
BET Bromodomain Inhibition Suppresses the Function of Hematopoietic Transcription Factors in Acute Myeloid Leukemia.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2015.04.011
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发表时间：
2015-06-18
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Vakoc, Christopher R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Roe, Jae-Seok;Mercan, Fatih;Rivera, Keith;Pappin, Darryl J.;Vakoc, Christopher R.
溴结构域和外端（BET）蛋白BRD4是白血病的有效药物靶点，但其在该疾病中的调节功能尚不清楚。在这里，我们发现急性髓系白血病中BRD4染色质的占用与造血转录因子（tf） PU.1、FLI1、ERG、C/EBPα、C/EBPβ和MYB在核小体缺失的增强子和启动子区域密切相关。我们提供的证据表明，这些tf与p300/CBP的赖氨酸乙酰转移酶活性一起，促进BRD4招募到其占据的位点，从而促进转录激活。发现化学抑制BET溴域可抑制每个造血TF的功能输出，从而干扰该疾病中必要的谱系特异性转录回路。这些发现揭示了一个基于染色质的信号级联，由造血tf、p300/CBP和BRD4组成，支持白血病维持并被BET溴域抑制。
The bromodomain and extraterminal (BET) protein BRD4 is a validated drug target in leukemia, yet its regulatory function in this disease is not well understood. Here, we show that BRD4 chromatin occupancy in acute myeloid leukemia closely correlates with the hematopoietic transcription factors (TFs) PU.1, FLI1, ERG, C/EBPα, C/EBPβ, and MYB at nucleosome-depleted enhancer and promoter regions. We provide evidence that these TFs, in conjunction with the lysine acetyltransferase activity of p300/CBP, facilitate BRD4 recruitment to their occupied sites to promote transcriptional activation. Chemical inhibition of BET bromodomains was found to suppress the functional output each hematopoietic TF, thereby interfering with essential lineage-specific transcriptional circuits in this disease. These findings reveal a chromatin-based signaling cascade comprised of hematopoietic TFs, p300/CBP, and BRD4 that supports leukemia maintenance and is suppressed by BET bromodomain inhibition.
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影响因子：
5.7
作者：
Aikawa Y;Yamagata K;Katsumoto T;Shima Y;Shino M;Stanley ER;Cleary ML;Akashi K;Tenen DG;Kitabayashi I
通讯作者：
Kitabayashi I
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
8.8
作者：
Bolden JE;Tasdemir N;Dow LE;van Es JH;Wilkinson JE;Zhao Z;Clevers H;Lowe SW
通讯作者：
Lowe SW
影响因子：
64.5
作者：
Groeschel, Stefan;Sanders, Mathijs A.;Delwel, Ruud
通讯作者：
Delwel, Ruud
DOI：
10.1073/pnas.88.6.2351
发表时间：
1991-03-01
影响因子：
11.1
作者：
CALABRETTA, B;SIMS, RB;GEWIRTZ, AM
通讯作者：
GEWIRTZ, AM