A Markov chain model for N-linked protein glycosylation--towards a low-parameter tool for model-driven glycoengineering.
A Markov chain model for N-linked protein glycosylation--towards a low-parameter tool for model-driven glycoengineering.
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DOI：
10.1016/j.ymben.2015.10.007
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发表时间：
2016-01
影响因子：
8.4
通讯作者：
Lewis, Nathan E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spahn, Philipp N.;Hansen, Anders H.;Hansen, Henning G.;Arnsdorf, Johnny;Kildegaard, Helene F.;Lewis, Nathan E.
糖基化是大多数重组生物治疗剂的关键质量属性。因此，药物开发需要仔细控制糖型以满足生物活性和生物安全性要求。然而，鉴于糖基化基础的复杂反应网络和可在宿主细胞中合成的大量不同聚糖，糖工程化可能非常困难。计算建模为合理指导糖工程提供了一个有趣的选择，但当前建模方法的高参数要求对其应用提出了挑战。在这里，我们提出了一种新的低参数的方法来描述糖基化使用通量平衡和马尔可夫链建模。该模型概括了糖基化的生物复杂性，但不需要用户提供的动力学信息。我们使用这种方法来预测和实验验证糖基转移酶基因敲除后，在不同的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系的EPO，IgG以及内源性分泌组的糖谱。我们的方法提供了一个灵活且用户友好的平台，可以作为哺乳动物细胞工厂生物制药生产中强大的计算工程工作的基础。
Glycosylation is a critical quality attribute of most recombinant biotherapeutics. Consequently, drug development requires careful control of glycoforms to meet bioactivity and biosafety requirements. However, glycoengineering can be extraordinarily difficult given the complex reaction networks underlying glycosylation and the vast number of different glycans that can be synthesized in a host cell. Computational modeling offers an intriguing option to rationally guide glycoengineering, but the high parametric demands of current modeling approaches pose challenges to their application. Here we present a novel low-parameter approach to describe glycosylation using flux-balance and Markov chain modeling. The model recapitulates the biological complexity of glycosylation, but does not require user-provided kinetic information. We use this method to predict and experimentally validate glycoprofiles on EPO, IgG as well as the endogenous secretome following glycosyltransferase knock-out in different Chinese hamster ovary (CHO) cell lines. Our approach offers a flexible and user-friendly platform that can serve as a basis for powerful computational engineering efforts in mammalian cell factories for biopharmaceutical production.
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