Fyn kinase is a novel modulator of erythropoietin signaling and stress erythropoiesis.
Fyn kinase is a novel modulator of erythropoietin signaling and stress erythropoiesis.
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DOI：
10.1002/ajh.25295
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发表时间：
2019-01
影响因子：
12.8
通讯作者：
De Franceschi L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Beneduce E;Matte A;De Falco L;Mbiandjeu S;Chiabrando D;Tolosano E;Federti E;Petrillo S;Mohandas N;Siciliano A;Babu W;Menon V;Ghaffari S;Iolascon A;De Franceschi L
促红细胞生成素（EPO）与其受体（EPO-R）相互作用所诱导的信号级联反应是红细胞生成的关键事件。我们在这里提供的数据表明，Fyn，一个Src家族激酶，参与EPO信号通路，因为Fyn−/−小鼠表现出减少的EPO-R的Tyr磷酸化和减少的STAT 5活性。Fyn在红细胞生成中的重要性也得到了Fyn−/−小鼠对应激红细胞生成的迟钝反应的支持。Fyn−/−小鼠成红细胞通过激活氧化还原相关转录因子Nrf 2适应活性氧（ROS）。然而，由于Fyn是Nrf 2的生理阻遏物，因此Fyn的缺失导致Nrf 2的持续活化和非功能性蛋白质的积累。还观察到ROS诱导的Jak 2-Akt-mTOR-通路的过度激活和自噬的抑制，以及溶酶体清除的扰动。雷帕霉素（一种mTOR抑制剂和自噬激活剂）治疗可改善Fyn−/−小鼠基线红细胞生成和对氧化应激的红细胞生成反应。这些发现确定了Fyn在正常和应激红细胞生成调节中的一种新的多模式作用。
The signaling cascade induced by the interaction of erythropoietin (EPO) with its receptor (EPO-R) is a key event of erythropoiesis. We present here data indicating that Fyn, a Src-family-kinase, participates in the EPO signaling-pathway, since Fyn−/− mice exhibit reduced Tyr-phosphorylation of EPO-R and decreased STAT5-activity. The importance of Fyn in erythropoiesis is also supported by the blunted responsiveness of Fyn−/− mice to stress erythropoiesis. Fyn−/− mouse erythroblasts adapt to reactive oxygen species (ROS) by activating the redoxrelated-transcription-factor Nrf2. However, since Fyn is a physiologic repressor of Nrf2, absence of Fyn resulted in persistent-activation of Nrf2 and accumulation of nonfunctional proteins. ROS-induced over-activation of Jak2-Akt-mTOR-pathway and repression of autophagy with perturbation of lysosomal-clearance were also noted. Treatment with Rapamycin, a mTOR-inhibitor and autophagy activator, ameliorates Fyn−/− mouse baseline erythropoiesis and erythropoietic response to oxidative-stress. These findings identify a novel multimodal action of Fyn in the regulation of normal and stress erythropoiesis.
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