Cul3-KLHL20 E3 ubiquitin ligase plays a key role in the arms race between HIV-1 Nef and host SERINC5 restriction.
Cul3-KLHL20 E3 ubiquitin ligase plays a key role in the arms race between HIV-1 Nef and host SERINC5 restriction.
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DOI：
10.1038/s41467-022-30026-y
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发表时间：
2022-04-26
影响因子：
16.6
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文献类型：
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HIV-1必须抵消各种宿主限制才能建立生产性感染。SERINC5是一种有效的限制因子，可阻止HIV-1从病毒粒子进入，但其活性被Nef抵消。SERINC5和Nef的活性都是从质膜开始的，SERINC5被包装成病毒粒子进行病毒抑制或通过溶酶体降解被Nef下调。然而，目前尚不清楚SERINC5是如何定位于质膜的，以及它在质膜上的表达是如何被调节的。我们现在报道Cullin 3-KLHL20，一个反式高尔基网络（TGN）定位的E3泛素连接酶，通过K33/ k48连锁泛素化使SERINC5在赖氨酸130位点多泛素化。k33连接的多泛素化决定了SERINC5在质膜上的表达，k48连接的多泛素化有助于从细胞表面下调SERINC5。我们的研究揭示了K130多泛素化和K33/ k48连接的泛素链通过调节SERINC5高尔基转运和降解在HIV-1感染中的重要作用。SERINC5是阻止HIV后代进入的宿主限制因子，它通过与HIV Nef的相互作用被抵消。在这里，Li等人发现E3泛素连接酶Cullin 3通过K48-和k33连接的泛素链使SERINC5在Lys 130上多泛素化，并提供证据表明这种修饰不仅是其膜定位和抗病毒活性所必需的，而且与Nef的抗活性有关。
HIV-1 must counteract various host restrictions to establish productive infection. SERINC5 is a potent restriction factor that blocks HIV-1 entry from virions, but its activity is counteracted by Nef. The SERINC5 and Nef activities are both initiated from the plasma membrane, where SERINC5 is packaged into virions for viral inhibition or downregulated by Nef via lysosomal degradation. However, it is still unclear how SERINC5 is localized to and how its expression is regulated on the plasma membrane. We now report that Cullin 3-KLHL20, a trans-Golgi network (TGN)-localized E3 ubiquitin ligase, polyubiquitinates SERINC5 at lysine 130 via K33/K48-linked ubiquitination. The K33-linked polyubiquitination determines SERINC5 expression on the plasma membrane, and the K48-linked polyubiquitination contributes to SERINC5 downregulation from the cell surface. Our study reveals an important role of K130 polyubiquitination and K33/K48-linked ubiquitin chains in HIV-1 infection by regulating SERINC5 post-Golgi trafficking and degradation. SERINC5 is a host-restriction factor preventing HIV progeny entry, which is counteracted by interactions with HIV Nef. Here, Li et al. show that E3 ubiquitin ligase Cullin 3 polyubiquitinates SERINC5 at Lys 130 via K48- and K33-linked ubiquitin chains and provide evidence that this modification is not only required for its membrane localization and anti-viral activity but also relevant for Nef counteractive activity.
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