The protease Omi regulates mitochondrial biogenesis through the GSK3β/PGC-1α pathway.
The protease Omi regulates mitochondrial biogenesis through the GSK3β/PGC-1α pathway.
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蛋白酶 Omi 通过 GSK3 beta/PGC-1 alpha 途径调节线粒体生物合成
DOI：
10.1038/cddis.2014.328
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发表时间：
2014-08-14
影响因子：
9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
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Omi的线粒体蛋白酶活性的丧失导致mnd 2（运动神经元变性2）小鼠中的线粒体功能障碍、具有帕金森特征的神经变性和过早死亡。然而，这种病理学背后的详细机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们报告称Omi参与了线粒体生物合成的过程，这与几种神经退行性疾病有关。mnd 2小鼠的线粒体生物合成缺陷，表现为线粒体组分、线粒体DNA和线粒体密度的严重减少。Omi切割糖原合成酶激酶3β（GSK 3 β），一种促进过氧化物酶体增殖物激活物γ共激活因子-1 α（PGC-1α）降解的激酶，以调节PGC-1α，一种对线粒体生物合成重要的因子。在mnd 2小鼠中，GSK 3 β丰度显著增加，PGC-1α丰度显著降低。通过SB 216763抑制GSK 3 β或过表达PGC-1α可以恢复mnd 2小鼠或Omi敲低的N2 a细胞中的线粒体生物合成。此外，在SB 216763处理后，mnd 2小鼠的运动能力有显著改善。因此，我们的研究确定Omi作为线粒体生物发生的一种新的调节剂，参与Omi蛋白酶缺陷诱导的神经退行性变。
Loss of the mitochondrial protease activity of Omi causes mitochondrial dysfunction, neurodegeneration with parkinsonian features and premature death in mnd2 (motor neuron degeneration 2) mice. However, the detailed mechanisms underlying this pathology remain largely unknown. Here, we report that Omi participates in the process of mitochondrial biogenesis, which has been linked to several neurodegenerative diseases. The mitochondrial biogenesis is deficit in mnd2 mice, evidenced by severe decreases of mitochondrial components, mitochondrial DNA and mitochondrial density. Omi cleaves glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), a kinase promoting PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) degradation, to regulate PGC-1α, a factor important for the mitochondrial biogenesis. In mnd2 mice, GSK3β abundance is increased and PGC-1α abundance is decreased significantly. Inhibition of GSK3β by SB216763 or overexpression of PGC-1α can restore mitochondrial biogenesis in mnd2 mice or Omi-knockdown N2a cells. Furthermore, there is a significant improvement of the movement ability of mnd2 mice after SB216763 treatment. Thus, our study identified Omi as a novel regulator of mitochondrial biogenesis, involving in Omi protease-deficient-induced neurodegeneration.
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