Improving the serum stability of site-specific antibody conjugates with sulfone linkers.
Improving the serum stability of site-specific antibody conjugates with sulfone linkers.
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DOI：
10.1021/bc500276m
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发表时间：
2014-08-20
影响因子：
4.7
通讯作者：
Barbas, Carlos F., III
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Patterson, James T.;Asano, Shigehiro;Li, Xiuling;Rader, Christoph;Barbas, Carlos F., III
目前合成抗体-药物偶联物的途径通常依赖于马来酰亚胺连接物与半胱氨酸硫醇反应。然而，硫醚与代谢物和血清蛋白交换会损害偶联物的稳定性并降低体内疗效。我们报道了苯氯二唑砜连接剂在曲妥珠单抗缀合物制备中的应用。这种砜连接体位点特异性地标记了THIOMABs中工程半胱氨酸残基，并改善了抗体在人血浆中偶联的稳定性，这些位点以前被证明对马来酰亚胺偶联物不稳定。同样，在抗ror1 scFv-Fc中，与马来酰亚胺偶联相比，砜与硒代半胱氨酸偶联可改善人血浆稳定性。还实现了含有两个半胱氨酸取代的THIOMAB的动力学控制标记，为生产具有扩展价的抗体偶联物提供了一种策略。
Current routes for synthesizing antibody–drug conjugates commonly rely on maleimide linkers to react with cysteine thiols. However, thioether exchange with metabolites and serum proteins can compromise conjugate stability and diminish in vivo efficacy. We report the application of a phenyloxadiazole sulfone linker for the preparation of trastuzumab conjugates. This sulfone linker site-specifically labeled engineered cysteine residues in THIOMABs and improved antibody conjugate stability in human plasma at sites previously shown to be labile for maleimide conjugates. Similarly, sulfone conjugation with selenocysteine in an anti-ROR1 scFv-Fc improved human plasma stability relative to maleimide conjugation. Kinetically controlled labeling of a THIOMAB containing two cysteine substitutions was also achieved, offering a strategy for producing antibody conjugates with expanded valency.
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DOI：
10.1073/pnas.0800800105
发表时间：
2008-08-26
影响因子：
11.1
作者：
Hofer, Thomas;Thomas, Joshua D.;Rader, Christoph
通讯作者：
Rader, Christoph
影响因子：
15
作者：
Kim CH;Axup JY;Dubrovska A;Kazane SA;Hutchins BA;Wold ED;Smider VV;Schultz PG
通讯作者：
Schultz PG
影响因子：
3.7
作者：
Guo, Jianxin;Kumar, Sandeep;Singh, Satish K.
通讯作者：
Singh, Satish K.
影响因子：
2.9
作者：
Hofer T;Skeffington LR;Chapman CM;Rader C
通讯作者：
Rader C
影响因子：
4.7
作者：
Boswell, C. Andrew;Mundo, Eduardo E.;Lin, Kedan
通讯作者：
Lin, Kedan