Opposing roles of STAT4 and Dnmt3a in Th1 gene regulation.
Opposing roles of STAT4 and Dnmt3a in Th1 gene regulation.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1203229
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发表时间：
2013-07-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kaplan MH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pham D;Yu Q;Walline CC;Muthukrishnan R;Blum JS;Kaplan MH
信号转导和转录激活因子STAT 4是Th 1分化和炎性疾病的关键调节因子。然而，STAT 4如何调节基因表达仍不清楚。在这份报告中，我们定义了一个STAT 4依赖性事件序列，包括H3 K4甲基化，Jmjd 3与STAT 4靶位点的关联，以及H3 K27三甲基化和DNA甲基转移酶（Dnmt）3a与STAT 4靶位点的关联的Jmjd 3依赖性降低。Dnmt 3a在抑制Th 1基因表达中具有专性作用，并且在STAT 4和Dnmt 3a两者都缺乏的Th 1培养物中，Th 1基因的亚组的表达恢复，这足以增加IFNγ的产生。此外，尽管STAT 4缺陷型小鼠被保护免于EAE的发展，但STAT 4缺陷型和T细胞中Dnmt 3a条件性缺陷型小鼠发展瘫痪。在Dnmt 3a不存在的情况下被去抑制的Th 1基因在Th 1相关转录因子T-bet和Hlx 1的异位表达后具有更大的诱导。总之，这些数据表明，STAT 4和Dnmt 3a在调节Th 1基因表达中起相反的作用，并且STAT 4依赖性基因编程的一种机制是建立对额外的命运决定转录因子的反式激活敏感的去抑制遗传状态。
The Signal Transducer and Activator of Transcription factor STAT4 is a critical regulator of Th1 differentiation and inflammatory disease. Yet, how STAT4 regulates gene expression is still unclear. In this report, we define a STAT4-dependent sequence of events including H3K4 methylation, Jmjd3 association with STAT4 target loci, and a Jmjd3-dependent decrease in H3K27 trimethylation and DNA methyltransferase (Dnmt) 3a association with STAT4 target loci. Dnmt3a has an obligate role in repressing Th1 gene expression, and in Th1 cultures deficient in both STAT4 and Dnmt3a, there is recovery in the expression of a subset of Th1 genes that is sufficient to increase IFNγ production. Moreover, although STAT4-deficient mice are protected from the development of EAE, mice deficient in STAT4 and conditionally-deficient in Dnmt3a in T cells develop paralysis. Th1 genes that are de-repressed in the absence of Dnmt3a have greater induction following the ectopic expression of the Th1-associated transcription factors T-bet and Hlx1. Together, these data demonstrate that STAT4 and Dnmt3a play opposing roles in regulating Th1 gene expression, and that one mechanism for STAT4-dependent gene programming is in establishing a de-repressed genetic state susceptible to transactivation by additional fate-determining transcription factors.
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DOI：
10.4049/jimmunol.181.8.5681
发表时间：
2008-10-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Mo C;Chearwae W;O'Malley JT;Adams SM;Kanakasabai S;Walline CC;Stritesky GL;Good SR;Perumal NB;Kaplan MH;Bright JJ
通讯作者：
Bright JJ
影响因子：
32.4
作者：
Nakahira, Masakiyo;Tanaka, Takashi;Grusby, Michael J.
通讯作者：
Grusby, Michael J.
DOI：
10.1084/jem.181.5.1755
发表时间：
1995-05-01
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Jacobson NG;Szabo SJ;Weber-Nordt RM;Zhong Z;Schreiber RD;Darnell JE Jr;Murphy KM
通讯作者：
Murphy KM
影响因子：
15.9
作者：
Chitnis, T;Najafian, N;Khoury, SJ
通讯作者：
Khoury, SJ
影响因子：
30.5
作者：
Afkarian, M;Sedy, JR;Murphy, KM
通讯作者：
Murphy, KM