Targeting Cellular Calcium Homeostasis to Prevent Cytokine-Mediated Beta Cell Death.
Targeting Cellular Calcium Homeostasis to Prevent Cytokine-Mediated Beta Cell Death.
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DOI：
10.1038/s41598-017-05935-4
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发表时间：
2017-07-17
影响因子：
4.6
通讯作者：
Urano F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Clark AL;Kanekura K;Lavagnino Z;Spears LD;Abreu D;Mahadevan J;Yagi T;Semenkovich CF;Piston DW;Urano F
促炎细胞因子是胰岛炎症的重要介质，导致1型糖尿病中的β细胞死亡。虽然已知内质网（ER）和胞质游离钙水平的改变在精氨酸介导的β细胞死亡中起作用，但目前还没有靶向细胞钙稳态的治疗方法来对抗1型糖尿病。在这里，我们表明，调节细胞钙稳态可以减轻细胞因子和ER应激介导的β细胞死亡。钙调节化合物丹曲林和西格列汀均能预防细胞因子和ER应激诱导的促凋亡钙依赖性酶钙蛋白酶激活，并部分抑制INS 1 E细胞和人原代胰岛中的β细胞死亡。这些药物还能够恢复精氨酸介导的功能性ER钙释放抑制。此外，西格列汀还可保护ER钙泵、肌质内质网Ca 2 +-ATP酶（SERCA）的功能，并降低促凋亡蛋白硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的水平。支持TXNIP在精氨酸介导的细胞死亡中的作用，INS 1-E细胞中TXNIP的敲低防止了精氨酸介导的β细胞死亡。我们的研究结果表明，动态细胞钙稳态的调节和TXNIP抑制提出了可行的药理学目标，以防止糖尿病中的甜菜碱介导的β细胞丢失。
Pro-inflammatory cytokines are important mediators of islet inflammation, leading to beta cell death in type 1 diabetes. Although alterations in both endoplasmic reticulum (ER) and cytosolic free calcium levels are known to play a role in cytokine-mediated beta cell death, there are currently no treatments targeting cellular calcium homeostasis to combat type 1 diabetes. Here we show that modulation of cellular calcium homeostasis can mitigate cytokine- and ER stress-mediated beta cell death. The calcium modulating compounds, dantrolene and sitagliptin, both prevent cytokine and ER stress-induced activation of the pro-apoptotic calcium-dependent enzyme, calpain, and partly suppress beta cell death in INS1E cells and human primary islets. These agents are also able to restore cytokine-mediated suppression of functional ER calcium release. In addition, sitagliptin preserves function of the ER calcium pump, sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA), and decreases levels of the pro-apoptotic protein thioredoxin-interacting protein (TXNIP). Supporting the role of TXNIP in cytokine-mediated cell death, knock down of TXNIP in INS1-E cells prevents cytokine-mediated beta cell death. Our findings demonstrate that modulation of dynamic cellular calcium homeostasis and TXNIP suppression present viable pharmacologic targets to prevent cytokine-mediated beta cell loss in diabetes.
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影响因子：
29
作者：
Lerner AG;Upton JP;Praveen PV;Ghosh R;Nakagawa Y;Igbaria A;Shen S;Nguyen V;Backes BJ;Heiman M;Heintz N;Greengard P;Hui S;Tang Q;Trusina A;Oakes SA;Papa FR
通讯作者：
Papa FR
DOI：
10.1196/annals.1372.011
发表时间：
2006-01-01
期刊：
DIABETES MELLITUS AND ITS COMPLICATIONS
影响因子：
--
作者：
Harris, Frederick;Biswas, Suman;Phoenix, David A.
通讯作者：
Phoenix, David A.
影响因子：
7.7
作者：
Herold KC;Gitelman SE;Masharani U;Hagopian W;Bisikirska B;Donaldson D;Rother K;Diamond B;Harlan DM;Bluestone JA
通讯作者：
Bluestone JA
影响因子：
17.1
作者：
Engin F;Yermalovich A;Nguyen T;Hummasti S;Fu W;Eizirik DL;Mathis D;Hotamisligil GS
通讯作者：
Hotamisligil GS
影响因子：
4.8
作者：
Johnson, JD;Kuang, SH;Polonsky, KS
通讯作者：
Polonsky, KS