Effects of multiple conformers per compound upon 3-D similarity search and bioassay data analysis.
Effects of multiple conformers per compound upon 3-D similarity search and bioassay data analysis.
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每个化合物的多个构象异构体对 3D 相似性搜索和生物测定数据分析的影响。
DOI：
10.1186/1758-2946-4-28
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发表时间：
2012-11-07
影响因子：
8.6
通讯作者：
Bryant SH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim S;Bolton EE;Bryant SH
为了提高 PubChem（包含小分子生物活性的公共存储库）的实用性，PubChem3D 项目将计算得出的三维 (3-D) 描述添加到 PubChem 化合物数据库中包含的小分子记录中，并提供利用 3-D 分子相似性的各种搜索和分析工具。因此，有效利用 PubChem3D 资源需要了解计算的分子之间 3-D 分子相似性得分的统计和生物学意义。本研究调查了每种化合物采用多个构象异构体对一万个随机选择的生物测试化合物（10-K 组）和给定生物测定中的非活性化合物（156-K 组）之间的 3-D 相似性评分的影响。当“最佳构象异构体对”方法（其中两个化合物之间的 3-D 相似性得分由化合物对产生的所有可能的构象异构体对中的最大相似性得分表示）与每个化合物 10 个不同的构象异构体采用时，对于 STST-opt，10-K 组的平均 3-D 相似性得分增加了 0.11、0.09、0.15、0.16、0.07 和 0.18， CTST-opt、ComboTST-opt、STCT-opt、CTCT-opt 和 ComboTCT-opt 分别相对于使用每个化合物的单个构象异构体计算的相应平均值。有趣的是，最佳符合者对方法还增加了给定测定的非非活性-非活性（NN）对的平均 3-D 相似性得分，其数量与随机化合物对的相似程度相当，尽管一些测定显示与随机化合物对的平均增加相比，每次测定的 NN 对 3-D 相似性得分显着增加。这些结果表明，在使用 3-D 分子相似性的 PubChem 生物测定数据分析中，每种化合物使用 10 种不同的构象异构体预计不会“平均”增加非非活性与随机和非活性空间的分离，尽管一些测定显示，当每种化合物使用多个构象异构体时，非非活性空间和随机空间之间存在明显的分离。本研究是了解分子构象多样性对 3-D 分子相似性的影响及其在 PubChem 生物活性数据分析中的应用的关键下一步。这项研究的结果可能有助于构建搜索和分析工具，以更有效的方式利用 PubChem 和其他分子库中存档的化合物之间的 3-D 分子相似性。
To improve the utility of PubChem, a public repository containing biological activities of small molecules, the PubChem3D project adds computationally-derived three-dimensional (3-D) descriptions to the small-molecule records contained in the PubChem Compound database and provides various search and analysis tools that exploit 3-D molecular similarity. Therefore, the efficient use of PubChem3D resources requires an understanding of the statistical and biological meaning of computed 3-D molecular similarity scores between molecules. The present study investigated effects of employing multiple conformers per compound upon the 3-D similarity scores between ten thousand randomly selected biologically-tested compounds (10-K set) and between non-inactive compounds in a given biological assay (156-K set). When the “best-conformer-pair” approach, in which a 3-D similarity score between two compounds is represented by the greatest similarity score among all possible conformer pairs arising from a compound pair, was employed with ten diverse conformers per compound, the average 3-D similarity scores for the 10-K set increased by 0.11, 0.09, 0.15, 0.16, 0.07, and 0.18 for STST-opt, CTST-opt, ComboTST-opt, STCT-opt, CTCT-opt, and ComboTCT-opt, respectively, relative to the corresponding averages computed using a single conformer per compound. Interestingly, the best-conformer-pair approach also increased the average 3-D similarity scores for the non-inactive–non-inactive (NN) pairs for a given assay, by comparable amounts to those for the random compound pairs, although some assays showed a pronounced increase in the per-assay NN-pair 3-D similarity scores, compared to the average increase for the random compound pairs. These results suggest that the use of ten diverse conformers per compound in PubChem bioassay data analysis using 3-D molecular similarity is not expected to increase the separation of non-inactive from random and inactive spaces “on average”, although some assays show a noticeable separation between the non-inactive and random spaces when multiple conformers are used for each compound. The present study is a critical next step to understand effects of conformational diversity of the molecules upon the 3-D molecular similarity and its application to biological activity data analysis in PubChem. The results of this study may be helpful to build search and analysis tools that exploit 3-D molecular similarity between compounds archived in PubChem and other molecular libraries in a more efficient way.
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