Novel N-normetazocine Derivatives with Opioid Agonist/Sigma-1 Receptor Antagonist Profile as Potential Analgesics in Inflammatory Pain.
Novel N-normetazocine Derivatives with Opioid Agonist/Sigma-1 Receptor Antagonist Profile as Potential Analgesics in Inflammatory Pain.
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具有阿片类激动剂/Sigma-1 受体拮抗剂的新型 N-去甲佐辛衍生物作为炎症性疼痛的潜在镇痛药。
DOI：
10.3390/molecules27165135
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发表时间：
2022-08-12
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
尽管阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）是治疗持续性疼痛最常用的药物；它们有很多副作用。具有mu阿片受体/delta阿片受体（MOR/DOR）活性的新型镇痛药的开发是MOR选择性化合物的一个有希望的替代品。此外，新的机制，如sigma-1受体（σ1R）拮抗，可能是一种阿片辅助策略。测定了前人合成的MOR/DOR激动剂(−)-2R/S-LP2(1)、(−)-2R- lp2(2)和(−)-2S-LP2(3)的体外σ1R和σ2R谱。为了研究n -去甲他唑嗪立体化学的关键作用，我们还合成了(+)-2R/S-LP2(7)、(+)-2R- lp2(8)和(+)-2S-LP2(9)化合物。（−）-2R/S-LP2(1)、(−)-2R- lp2(2)和(−)-2S-LP2(3)化合物的σ1R Ki值在112.72 ~ 182.81 nM之间，表现出多靶点阿片/σ1R谱。相反，(+)-2R/S-LP2(7)、(+)-2R- lp2(8)和(+)-2S-LP2(9)异构体对σ1R表现出纳米摩尔亲和力，对σ2R和阿片受体具有显著的选择性。所有异构体均采用体内福尔马林试验进行评估。（−）-2S-LP2，在0.7 mg/kg i.p时，表现出显著的纳洛酮逆转镇痛作用。σ1R选择性化合物(+)-2R/S-LP2(7)在5.0 mg/kg i.p时，降低了第二期福尔马林试验，表现出拮抗σ1R谱。n -去甲他唑嗪衍生物的多靶点或单靶点特征可能代表了一种有前途的药理学策略，可以增强阿片类药物的效力和/或增加安全边际。
Although opioids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most common drugs used in persistent pain treatment; they have shown many side effects. The development of new analgesics endowed with mu opioid receptor/delta opioid receptor (MOR/DOR) activity represents a promising alternative to MOR-selective compounds. Moreover, new mechanisms, such as sigma-1 receptor (σ1R) antagonism, could be an opioid adjuvant strategy. The in vitro σ1R and σ2R profiles of previous synthesized MOR/DOR agonists (−)-2R/S-LP2 (1), (−)-2R-LP2 (2), and (−)-2S-LP2 (3) were assayed. To investigate the pivotal role of N-normetazocine stereochemistry, we also synthesized the (+)-2R/S-LP2 (7), (+)-2R-LP2 (8), and (+)-2S-LP2 (9) compounds. (−)-2R/S-LP2 (1), (−)-2R-LP2 (2), and (−)-2S-LP2 (3) compounds have Ki values for σ1R ranging between 112.72 and 182.81 nM, showing a multitarget opioid/σ1R profile. Instead, (+)-2R/S-LP2 (7), (+)-2R-LP2 (8), and (+)-2S-LP2 (9) isomers displayed a nanomolar affinity for σ1R, with significative selectivity vs. σ2R and opioid receptors. All isomers were evaluated using an in vivo formalin test. (−)-2S-LP2, at 0.7 mg/kg i.p., showed a significative and naloxone-reversed analgesic effect. The σ1R selective compound (+)-2R/S-LP2 (7), at 5.0 mg/kg i.p., decreased the second phase of the formalin test, showing an antagonist σ1R profile. The multitarget or single target profile of assayed N-normetazocine derivatives could represent a promising pharmacological strategy to enhance opioid potency and/or increase the safety margin.
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DOI：
10.1007/978-3-319-50174-1_8
发表时间：
2017-01-01
期刊：
SIGMA RECEPTORS: THEIR ROLE IN DISEASE AND AS THERAPEUTIC TARGETS
影响因子：
--
作者：
Merlos, Manuel;Burgueno, Javier;Miguel Vela, Jose
通讯作者：
Miguel Vela, Jose
影响因子：
8.8
作者：
Gonzalez-Cano, Rafael;Merlos, Manuel;Cendan, Cruz M.
通讯作者：
Cendan, Cruz M.
影响因子：
13.5
作者：
Maurice T;Su TP
通讯作者：
Su TP
DOI：
10.1073/pnas.1715972115
发表时间：
2018-02-13
影响因子：
11.1
作者：
Ortiz-Renteria, Miguel;Juarez-Contreras, Rebeca;Morales-Lazaro, Sara L.
通讯作者：
Morales-Lazaro, Sara L.
影响因子：
5.3
作者：
Cobos EJ;Entrena JM;Nieto FR;Cendán CM;Del Pozo E
通讯作者：
Del Pozo E