SUMO-specific protease 2 in Mdm2-mediated regulation of p53.
SUMO-specific protease 2 in Mdm2-mediated regulation of p53.
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DOI：
10.1038/cdd.2010.168
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发表时间：
2011-06
影响因子：
12.4
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
在小鼠中的基因分析揭示了一条关键的基因通路，即SENP2 - Mdm2 - p53，它对滋养层细胞的发育至关重要。有针对性地破坏SENP2会损害滋养层干细胞扩增及其分化为多倍体细胞过程中分别所需的有丝分裂和核内再复制细胞周期的G - S转换。这种破坏扰乱了Mdm2的亚细胞分布和SUMO修饰，导致对p53降解的干扰。在此，我们进一步探究在p53诱导的细胞应激中SENP2介导的Mdm2调控的潜在机制。我们确定了一种特定的SENP2异构体，它对负向调控p53依赖的转录及其相关应激反应是必要且充分的。这种异构体特异性效应归因于SENP2的不同区室化。Mdm2的SUMO偶联诱导其在早幼粒细胞白血病蛋白体（PML bodies）处与SENP2共定位和结合。生化研究表明，SENP2催化Mdm2的去SUMO化过程。SENP2对Mdm2的调控对其p53结合活性敏感。我们的研究结果使我们提出一种在p53依赖的应激反应中对基因组完整性至关重要的SENP2介导的Mdm2调控机制。
Genetic analysis in mice has revealed a key genetic pathway, SENP2-Mdm2-p53, essential for trophoblast development. Targeted disruption of SENP2 impairs the G-S transition required for mitotic and endoreupliation cell cycles during expansion of trophoblast stem cells and their differentiation into polyploidy cells, respectively. The disruption disturbed the subcellular distribution and SUMO modification of Mdm2, leading to interference with p53 degradation. Here we further explore the mechanism underlying the SENP2 mediated regulation of Mdm2 in p53-induced cellular stress. We identify a specific isoform of SENP2 necessary and sufficient to negatively regulate the p53-dependent transcription and its related stress responses. This isoform-specific effect is attributed to the differential compartmentalization of SENP2. SUMO conjugation of Mdm2 induces its co-localization and association with SENP2 at the PML bodies. Biochemical studies show that SENP2 catalyzes the desumoylation process of Mdm2. The SENP2-dependent regulation of Mdm2 is sensitive to its p53-binding activity. Our findings lead us to propose a mechanism underlying the SENP2 mediated regulation of Mdm2 critical for genome integrity in p53-dependent stress responses.
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